代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MAFLD）影響全球約25%的成人，是最常見的慢性肝病和重大公共衛生問題之一，其疾病譜涵蓋從單純肝脂肪變性到代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），部分可進展為肝硬化甚至肝癌。目前僅有一種FDA批準的甲狀腺激素受體β-選擇性激動劑用于MASH治療【1】，但患者應答率僅25-30%且費用高昂，因此開發有效阻止或逆轉疾病進程的療法仍是亟待解決的臨床需求。神經酰胺是糖脂代謝中的核心分子，關聯性分析發現神經酰胺與MASH等多種代謝性疾病發生發展密切相關，此前領域內研究主要集中在神經酰胺的細胞內信號轉導作用，姜長濤教授團隊前期系列工作發現神經酰胺是調控腸—肝、腸—血管等跨器官互作的關鍵介質（Nature2022;Nat Med. 2018, 2017;Cell Metab.2019;J Clin Invest.2021），并鑒定了神經酰胺調控炎性小體活化等功能的直接作用受體（Nature2025;Science2025），證明神經酰胺在介導MASH進展方面的關鍵作用，但目前神經酰胺的調控密碼仍需破解，其在代謝性疾病中的診療價值仍有待挖掘。

作為在進化譜系、代謝機制和生物學特征等方面與細菌存在顯著差異的真核生物，腸道真菌由于其在系統發育和功能特性上的獨特表現，被喻為腸道微生態系統中的"暗物質"，近期研究發現其在調節腸道炎癥等方面的重要作用【2, 3】。喬杰院士團隊前期工作發現腸道真菌塔賓曲霉通過調節腸道免疫加重多囊卵巢綜合征（PCOS）（Cell Host Microbe.2025），而PCOS與MASH同屬于免疫相關代謝性疾病，伴發性高且具有共同發病機制，提示腸道真菌在MASH中具有潛在作用。然而，由于真菌空氣傳播的特點，基于測序的真菌鑒定策略很難有效鑒別真菌屬于腸道共生者還是環境來源的過客【4】；此外，不同類型真菌營養需求復雜，目前尚無特異性適用于腸道真菌的分離培養體系，因此，目前觀點認為可以調節宿主功能的真菌類群主要是白色念珠菌等酵母型真菌【5】，而對絲狀真菌等重要真菌類群是否可以適應腸道環境、參與宿主生理及病理生理功能的調控，尚缺乏足夠認知。如何開發適用于腸道真菌的分離培養以及腸道適應性評估的研究體系是拓展腸道共生真菌功能認知的極具挑戰性基石問題。

2025年5月2日，北京大學基礎醫學院姜長濤教授、北京大學第三醫院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授以及北京大學基礎醫學院汪鍇研究員團隊合作，在Science雜志在線發表了題為

A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis

研究團隊基于真菌分離芯片（FiChips），建立了一套包含腸道真菌原位培養及共生性評價的體系—FOCUS-G(FiChip-based Optimized in situ Cultivation System for Gut fungi)。FOCUS-G充分模擬了腸道真實的營養環境，允許芯片中每個擴散室的真菌細胞直接吸收糞便中的營養物質，從而促進自身的復蘇和生長。通過該系統與傳統真菌分離方法的比較，發現該系統在獲得腸道物種的多樣性和新穎性方面有巨大優勢。鑒于腸道真菌在人群中表現出明顯的地理特征，研究團隊利用FOCUS-G大規模分離了來自中國5個不同地區的100份健康志愿者的糞便樣本，共分離得到161個物種的2137株真菌菌株，其中包含18個潛在新物種。隨后，研究團隊將這一分離結果與糞便ITS2擴增子測序和相應地區的空氣真菌分離結果比較，發現FOCUS-G不僅能更好的模擬測序中不同腸道真菌物種的豐富度，同時可以彌補腸道真菌在DNA提取和測序方面的缺陷，排除環境真菌的污染。為了探索哪些真菌物種可以適應腸道環境，研究團隊測試了161個物種的溫度和氧氣適應性。與以往的報道一致的是，絕大多數酵母型真菌可以耐受和適應37℃、微耗氧以及完全厭氧的條件；意外的是，研究團隊發現大多數絲狀真菌可以耐受37℃和微耗氧條件，而只有一類絲狀真菌可以耐受完全厭氧的條件—鐮刀菌屬（Fusarium）。通過對三大洲的8個國家的12個隊列的糞便真菌ITS測序數據的收集分析，研究團隊發現，鐮刀菌在全球中普遍分布，其中嗅鐮刀菌（F. foetens）在多國隊列中的流行率和含量最高，這一結果也在自己收集的糞便樣本中得到了驗證。隨后，研究團隊通過對無菌（GF）小鼠和無特定病原體（SPF）小鼠菌株單次灌胃的定植檢測、真菌毒素檢測與長期安全性評價試驗，發現嗅鐮刀菌可以穩定定植在完全厭氧的結腸環境中，對宿主安全性良好，提示嗅鐮刀菌是一類適應腸道環境的共生絲狀真菌。

先前的研究表明，酵母型真菌如白色念珠菌可加重酒精性脂肪性肝病的進展，但是否存在對MASH發生發展起到保護作用的真菌目前尚不清楚。研究團隊發現在CDAA-HFD誘導的SPF和GF小鼠MASH模型中，嗅鐮刀菌可以顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化等MASH表型。進一步，基于團隊前期構建的宿主酶活篩選系統 (Science2023) 和脂質組學分析，研究團隊發現嗅鐮刀菌處理可以顯著改變結腸神經酰胺代謝圖譜。通過對整個神經酰胺代謝通路的不同酶活進行檢測，發現嗅鐮刀菌對CerS6酶活性有顯著抑制作用。隨后，通過小鼠的神經酰胺回補、腸CerS6特異性敲除和慢病毒過表達模型共同證實了嗅鐮刀菌通過抑制腸CerS6的活性，降低小鼠腸和血的神經酰胺水平，進而有效改善小鼠的MAFL-MASH表型。

為了鑒定嗅鐮刀菌抑制CerS6的活性成分，研究團隊通過高效液相色譜、核磁共振、計算ECD等多種色譜及光譜技術對嗅鐮刀菌進行了基于活性篩選的次級代謝產物分離及結構鑒定，結合小鼠灌胃嗅鐮刀菌后的化合物含量檢測，最終確定了聚酮類次級代謝產物FF-C1是在小鼠腸道中抑制CerS6活性的關鍵次級代謝產物；通過表面等離子體共振（SPR）和酶動力學實驗證明FF-C1通過與CerS6的非競爭性結合發揮抑制作用，其IC50為7.89 μM，Kd值為9.20 μM。隨后，研究團隊構建了嗅鐮刀菌次級代謝產物缺失的laeA基因敲除株（F. foetens-ΔlaeA），在CDAA-HFD誘導的小鼠模型上進行了FF-C1回補實驗，證實了嗅鐮刀菌通過FF-C1抑制腸道CerS6活性，降低神經酰胺水平，從而逆轉小鼠的MAFL-MASH進展。

腸道真菌具有物種多樣性，但其種類和共生性不清、生理功能不明、益生作用有待挖掘，缺少系統挖掘和共生性評價體系。本工作構建了一種全新的基于FiChips的FOCUS-G系統，并發現一類完全適應腸道厭氧的絲狀真菌—鐮刀菌屬，深入地探索了嗅鐮刀菌是穩定定植在結腸環境中的共生性真菌，為腸道真菌研究提供新思路與范式；此外，本工作系統解析了腸道共生真菌嗅鐮刀菌通過其次級代謝產物FF-C1抑制腸道神經酰胺合成酶CerS6活性，降低神經酰胺含量，從而逆轉小鼠的MAFL-MASH進展的分子機制，提示真菌是神經酰胺調控網絡的關鍵環節，也為靶向CerS6治療免疫相關代謝性疾病提供新的干預策略。

姜長濤教授、喬杰院士、龐艷莉研究員、鄭明華教授與汪鍇研究員為本文的共同通訊作者。北京大學基礎醫學院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大學第三醫院副研究員王鵬程為本文的共同第一作者。

招聘信息：姜長濤，北京大學長聘教授、博雅特聘教授，基礎醫學院副院長，免疫學系主任，國家杰出青年科學基金獲得者，科學探索獎獲得者。從事腸道共生菌與代謝性疾病的研究，提出“腸道菌源酶跨物種調控宿主穩態”新理論：1、提出“腸道菌源宿主同工酶”的新概念，揭示其調控宿主代謝穩態的新規律及在介導臨床藥物響應性方面的關鍵作用，并開發首個針對菌源宿主同工酶DPP4的抑制劑，可有效改善糖尿病。2、發現腸道菌源特征酶可對膽汁酸進行3-酰基化等全新修飾，揭示其在菌群-宿主互作中的關鍵作用。3、揭示神經酰胺是菌群—宿主多器官互作的關鍵介質，發現FPR2等GPCR為神經酰胺直接作用的新受體，進一步闡明多種菌源酶調節神經酰胺的新機制。以通訊作者在Science(2025a, b, 2023)、Nature(2025, 2022)、Cell(2024)等期刊發表論文30余篇。獲2024年與2023年中國生命科學十大進展、2023年中國高等學校十大科技進展、北京市自然科學一等獎（第一完成人）、中國青年科技獎等獎勵。現因研究發展需要，誠招聘博士后。受聘者具有良好溝通合作能力和團隊精神，具備獨立從事科研工作的能力，有良好的英語表達和論文寫作能力；博士期間以第一作者或共同第一作者發表過高影響因子SCI論文者優先；具有生物合成、微生物、分子生物學等相關研究背景者優先；已取得或即將取得博士學位，年齡不超過35周歲。

有意應聘者請按下述流程應聘：

? 應聘者請投遞個人簡歷等相關材料，應聘理由請注明“博士后應聘+姓名”；

? 招聘長期有效。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540

制版人： 十一

參考文獻

1. S. A. Harrison et al., MAESTRO-NASH Investigators, A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis.N Engl J Med390, 497–509 (2024).

2. M. L. Richard, H. Sokol, The gut mycobiota: insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases.Nat Rev Gastroenterol Hepatol16, 331–345 (2019).

3. Q. Yan et al., A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases.Cell187, 2969-2989.e24 (2024).

4. W. D. Fiers, I. H. Gao, I. D. Iliev, Gut mycobiota under scrutiny: fungal symbionts or environmental transients?Curr Opin Microbiol50, 79–86 (2019).

5. S. H. Liang et al., The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism.Nature627, 620–627 (2024).

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