口服生物藥物 （如蛋白質(zhì)類藥物） 在臨床應(yīng)用中面臨重大挑戰(zhàn)。由于胃腸道的酸性環(huán)境和蛋白酶活性，這些藥物在上消化道易被降解，導(dǎo)致藥效大幅降低。盡管已有研究嘗試利用工程化微生物在腸道內(nèi)生產(chǎn)治療性蛋白，但腸道內(nèi)復(fù)雜的共生菌群競爭往往限制了此類策略的效果。近年來，噬菌體 因其在腸道內(nèi)的高豐度、長期穩(wěn)定性和與宿主細菌的共存特性，逐漸成為新型藥物遞送系統(tǒng)的研究焦點。噬菌體通過感染特定細菌并裂解釋放內(nèi)容物的特性，為在腸道內(nèi)定向釋放治療性蛋白提供了新思路。然而，如何通過基因工程改造噬菌體，使其在感染過程中高效表達并釋放功能蛋白，仍需進一步探索。

近日，弗吉尼亞理工大學Bryan B. Hsu和Liwu Li團隊在Nature Biotechnology上發(fā)表了文章Sustained in situ protein production and release in the mammalian gut by an engineered bacteriophage。本研究以T4噬菌體為研究對象，針對腸道內(nèi)常見的大腸桿菌進行工程化改造，旨在實現(xiàn)治療性蛋白的持續(xù)原位生產(chǎn)與釋放。

研究團隊首先篩選了T4噬菌體基因組中不同階段的啟動子 （早期、中期和晚期） ，發(fā)現(xiàn)使用晚期啟動子 （如gp22） 能夠在噬菌體感染細菌時高效表達異源蛋白，同時對噬菌體增殖的影響最小。通過將編碼超折疊綠色熒光蛋白 （sfGFP） 的基因插入T4基因組，研究人員證實，感染后的噬菌體能夠在體外培養(yǎng)和結(jié)腸定植的小鼠模型中顯著釋放sfGFP，并通過熒光顯微鏡觀察到蛋白在腸道黏膜層的富集。

為進一步驗證該系統(tǒng)的治療潛力，研究團隊設(shè)計了兩種應(yīng)用場景。第一，針對潰瘍性結(jié)腸炎 （UC） ，將編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑Serpin B1a的基因?qū)隩4噬菌體。Serpin B1a可抑制中性粒細胞彈性蛋白酶 （NE） 的活性，后者是結(jié)腸炎中促炎反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。在葡聚糖硫酸鈉 （DSS） 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，單次口服工程化噬菌體顯著降低了糞便中NE的活性，并增加了結(jié)腸中性粒細胞表面抗炎標志物CD24的表達，從而緩解了炎癥反應(yīng)。第二，針對飲食誘導(dǎo)的肥胖 （DIO） ，研究團隊將編碼ClpB蛋白的基因整合至T4噬菌體。ClpB因其結(jié)構(gòu)與食欲抑制肽α-MSH相似，可激活腸道內(nèi)分泌細胞分泌飽腹激素。實驗顯示，接受工程化噬菌體的小鼠在長期高脂飲食下體重增長顯著減緩，同時血清中促炎細胞因子 （如IL-1α、IL-23） 水平下降，系統(tǒng)性炎癥得到改善。

研究還深入探討了噬菌體與宿主細菌的共存機制。盡管工程化噬菌體的裂解能力略有下降 （每個感染周期釋放的子代噬菌體減少） ，但通過單次給藥即可在小鼠腸道內(nèi)維持數(shù)周的定植，且未觀察到細菌耐藥性的顯著增加。這種穩(wěn)定性歸因于噬菌體與宿主在腸道內(nèi)的空間異質(zhì)性分布，以及耐藥突變可能伴隨的細菌適應(yīng)性代價。

本研究成功證明，工程化噬菌體可通過感染腸道共生菌實現(xiàn)治療性蛋白的原位生產(chǎn)與持續(xù)釋放，為口服生物藥物的遞送提供了創(chuàng)新策略。通過T4噬菌體遞送Serpin B1a和ClpB蛋白，分別在結(jié)腸炎和肥胖小鼠模型中展現(xiàn)出顯著的抗炎與代謝調(diào)控效果。該技術(shù)的核心優(yōu)勢在于利用噬菌體與宿主細菌的自然共存關(guān)系，避免了工程菌在腸道內(nèi)的競爭劣勢，同時通過噬菌體特異性啟動子確保蛋白表達的精準控制。然而，未來仍需解決宿主菌株特異性、個體間腸道菌群差異以及噬菌體潛在免疫原性等問題。此外，拓展該平臺至其他疾病模型 （如代謝綜合征或腸道感染） 以及探索多蛋白協(xié)同表達，將成為下一步研究的重點。總體而言，這項研究為基于噬菌體的“活體藥物工廠”開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)，有望推動個性化醫(yī)療與微生態(tài)療法的深度融合。

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02570-7

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