藥事縱橫

據(jù)不完全統(tǒng)計，2025年1-4月FDA共拒批了6款藥物，“雙艾療法”和 干眼癥藥物Reproxalap已不是首次在FDA碰壁。究其原因，其中有兩款藥物因CMC問題被拒批，兩款藥物因臨床數(shù)據(jù)問題被拒批，一款藥物因第三方問題被拒批。小編總結(jié)如下：

Atara：Ebvallo

2025年1月16日，Atara Biotherapeutics宣布美國FDA拒絕批準(zhǔn)其細(xì)胞療法Ebvallo（Tabelecleucel）的生物制品許可申請 (BLA)。該申請作為單一療法治療2歲及以上患有Epstein-Barr病毒陽性（EBV+）移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（PTLD) 的成人和兒童患者，這些患者之前至少接受過一種療法，包括含抗CD20的方案。

根據(jù)新聞稿，本次未獲得FDA批準(zhǔn)僅與第三方生產(chǎn)商的檢查結(jié)果有關(guān)。CRL中沒有提及BLA中的生產(chǎn)工藝、臨床療效或臨床安全性數(shù)據(jù)相關(guān)的缺陷，F(xiàn)DA也沒有要求進行任何新的臨床研究來支持Ebvallo的獲批。

Tab-cel是一種同種異體、“現(xiàn)貨型” EBV特異性T細(xì)胞免疫療法，可靶向并消除EBV 感染的細(xì)胞，除了用于治療EBV陽性的移植后淋巴增殖性疾病，目前處在針對其他 EBV 相關(guān)的血液惡性腫瘤和實體瘤的早期開發(fā)階段 。

受此影響，Atara 股價暴跌40%。 盡管如此，Atara還是尋求與FDA、Pierre Fabre實驗室和第三方制造商合作，以實現(xiàn)Ebvallo在美國的獲批。Atara的首席執(zhí)行官Cokey Nguyen博士表示，對Ebvallo最終獲批充滿信心，重新申請后可能在六個月內(nèi)獲批。歐盟已于2022年12月授予EBVALLO上市許可。

恒瑞醫(yī)藥：“雙艾”療法

2025年3月21日，恒瑞醫(yī)藥公告稱：收到FDA關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請的完整回復(fù)信。回復(fù)信中，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場地檢查需進一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說明具體原因。 韓國HLB公司方面說法指出，此次FDA拒批的原因仍與卡瑞利珠單抗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制(CMC)問題有關(guān)。而“雙艾”組合第一次遭拒的原因也涉及CMC問題。

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥第一次收到該上市申請的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制，導(dǎo)致無法全部完成該項目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測計劃（BIMO）臨床檢查，該申請無法在規(guī)定審查時間內(nèi)得到批準(zhǔn)。

同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片肝癌一線治療適應(yīng)證上市申請并獲受理。 恒瑞醫(yī)藥表示，相關(guān)生產(chǎn)場地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規(guī)定時間內(nèi)已對相關(guān)問題進行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認(rèn)具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準(zhǔn)。

Milestone：Etripamil鼻噴霧劑

3月28日，F(xiàn)DA 拒絕批準(zhǔn)Milestone Pharmaceuticals的Cardamyst (etripamil) 鼻噴霧劑用于治療陣發(fā)性室上性心動過速 (PSVT)，導(dǎo)致該公司股價在消息發(fā)布后下跌逾 60%。Milestone 指出，CRL主要集中在CMC問題，不涉及臨床研究。

在CRL中FDA要求：NDA遞交后根據(jù)新指南遞交亞硝胺雜質(zhì)補充信息；針對NDA審評期間更換的設(shè)備開展現(xiàn)場檢查以確保其遵循cGMP。Milestone制藥稱對CRL表示失望，其團隊將評估反饋并計劃與FDA召開A類會議以討論CRL事項。

Etripamil Nasal Spray（商品名CARDAMYST?）是Milestone Pharmaceuticals開發(fā)的一種新型鈣通道阻滯劑鼻噴霧劑，用于治療陣發(fā)性室上性心動過速（PSVT）。

Aldeyra：Reproxalap

4月3日，美國FDA再次駁回了Aldeyra Therapeutics在研干眼癥藥物Reproxalap的新藥上市申請 (NDA)。Aldeyra計劃在未來幾周內(nèi)與FDA 會面，討論本次CRL的具體內(nèi)容和后續(xù)要求。

FDA明確指出，需要更多臨床數(shù)據(jù)來支持該藥物的有效性，要求Aldeyra至少再完成一項充分且良好對照的臨床試驗 ，以確保reproxalap在改善干眼癥相關(guān)眼部癥狀方面的療效。 FDA明確的關(guān)注有包括治療臂間基線評分差異在內(nèi)的方法學(xué)相關(guān)問題對結(jié)果解釋等。

Reproxalap為一款活性醛化物質(zhì)（RASP）抑制劑，活性醛化物質(zhì)含量會在眼部或系統(tǒng)性發(fā)炎時上升，造成眼睛發(fā)炎、淚水分泌降低、眼睛發(fā)紅以及改變淚水內(nèi)脂質(zhì)組成，許多干眼癥患者具有較高的活性醛化物質(zhì)含量。

2023年11月，F(xiàn)DA曾對Reproxalap干眼癥NDA發(fā)出的CRL，指出Reproxalap未能證明治療干眼癥的有效性，同樣要求至少需要額外開展一個控制良好和充分的試驗證明有效性。

再生元：EYLEA HD

2025年4月18日， FDA已向再生元發(fā)出了完全回復(fù)信函（CRL），拒絕了其將EYLEA HD?（阿柏西普8mg 注射液）的給藥間隔從最長16周延長至24周的sBLA。 FDA不同意再生元關(guān)于增加額外延長給藥間隔的提議，但并未提供進一步的解釋。再生元表示，監(jiān)管機構(gòu)并未指出任何安全性或有效性問題。Regeneron正在評估FDA的決定，并將在適當(dāng)?shù)臅r候確定未來的行動方案。

EYLEA HD被批準(zhǔn)用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）患者的給藥間隔為每8至16周，以及糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）患者的給藥間隔為每8至12周，此前需連續(xù)3個月每月給藥一次。

在FDA拒絕延長 給藥間隔的前一天，F(xiàn)DA已接受了再生元關(guān)于批準(zhǔn)Eylea HD用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）后黃斑水腫以及將Eylea HD在所有已批準(zhǔn)適應(yīng)癥中的給藥頻率擴大至每四周一次的補 充生物制品許可申請（sBLA）并授予優(yōu)先審評資格。目前的最低給藥間隔在加載期后為每八周一次， FDA的目標(biāo)審批日期是2025年8月19日。

Telix：Pixclara

4月28日，美國FDA向Telix Pharmaceuticals發(fā)出了一封完整回應(yīng)函，針對其神經(jīng)膠質(zhì)瘤成像劑TLX-101-CDx（18F-floretyrosine或18F-FET，Pixclara）的 NDA，指出需要額外的確認(rèn)性臨床證據(jù)。

Telix表示有幾種方法可以解決 CRL 問題，包括重新分析現(xiàn)有（未公開）數(shù)據(jù)，或開展額外的臨床試驗。

Pixclara是一種PET試劑，用于表征成人和兒童患者治療相關(guān)變化引起的進展性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。FET PET已被納入神經(jīng)膠質(zhì)瘤成像的國際臨床實踐指南中，但目前美國還沒有FDA批準(zhǔn)的用于成人和兒童腦癌成像的靶向氨基酸PET試劑，鑒于Pixclara有可能解決嚴(yán)重未滿足的醫(yī)療需求，它已被FDA指定為孤兒藥并授予快速通道指定。