2025年4月26日，海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區發布第二批細胞與基因治療技術項目清單，“惡性腫瘤個性化DC疫苗治療技術”正式獲批。次日，樂城華西醫院完成國內首例個性化mRNA腫瘤疫苗（LK101）的臨床給藥，標志著我國首個進入實際應用的個性化腫瘤疫苗正式落地。消息一出，后臺有讀者留言想讓小編聊一下腫瘤疫苗這個概念，本文就淺談一下各類抗癌疫苗的研發進展與療效，僅供交流。

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抗癌疫苗概述

在對抗癌癥的漫長歷程中，人類不斷探索創新的治療方法。抗癌疫苗作為癌癥免疫療法的新興領域，正逐漸嶄露頭角，為攻克癌癥帶來新的希望。癌癥免疫療法是借助人體自身免疫系統來對抗癌癥的有效策略。與傳統的手術、化療和放療不同，它就像給免疫系統裝上了“導航”，讓免疫細胞能夠更精準地識別和攻擊癌細胞。目前，免疫檢查點阻斷劑在癌癥免疫療法中應用廣泛，但抗癌疫苗的發展勢頭也十分強勁。

抗癌疫苗分為預防性和治療性兩種。預防性疫苗可降低患癌風險，像HPV疫苗和HBV疫苗，能有效預防相關病毒引發的癌癥，是癌癥預防的重要防線。治療性疫苗則專注于消除已存在的癌細胞，通過激活免疫細胞的抗癌能力，增強免疫反應，從而達到治療癌癥的目的。盡管治療性抗癌疫苗的歷史可以追溯到19世紀末，但真正的蓬勃發展還是在近年來。如今，多種類型的治療性癌癥疫苗，如核酸疫苗（mRNA疫苗和DNA疫苗）、新抗原疫苗、基于病毒載體的疫苗以及基于樹突狀細胞的疫苗等，都在研究和臨床實踐中不斷取得新進展。

基于腫瘤突變狀態和新抗原開發個性化癌癥疫苗的過程。從腫瘤分析開始，制備 mRNA 疫苗，再應用疫苗，最終刺激 T 細胞產生抗癌反應。

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各類抗癌疫苗的特點與進展

（一）mRNA癌癥疫苗

mRNA疫苗的出現，為癌癥治療帶來了新的曙光。它可以編碼腫瘤相關抗原（TAA）或腫瘤特異性抗原（TSA），進入人體后能迅速翻譯表達抗原，激發免疫反應。比如黑色素瘤患者使用的mRNA4157（V940）疫苗，這是一種個性化疫苗，能編碼多達34種新抗原，可根據患者的腫瘤突變特征和白細胞抗原類型進行定制。在KEYNOTE - 942的2b期試驗中，接受mRNA4157與派姆單抗聯合輔助治療的黑色素瘤患者，18個月無復發生存率達到79% ，遠高于對照組的62%，顯示出良好的治療效果。

不過，TAA作為靶點也存在一些問題。由于它在癌細胞和非癌細胞中都存在，腫瘤特異性相對較低，容易引發免疫耐受，導致免疫反應較弱，甚至可能誘發自身免疫反應。相比之下，TSA僅在癌細胞中表達，特異性更強，與免疫細胞的識別受體親和力更高，能引發更精準的抗癌反應，成為mRNA疫苗研發的重要方向。

除了個性化疫苗，還有針對特定抗原的mRNA疫苗。例如MAGE - A3，雖然針對它的免疫療法在黑色素瘤治療中效果不佳，但在其他癌癥中仍有潛力。研究發現，將MAGE - A3的mRNA包裹在脂質納米顆粒中用于小鼠結直腸癌模型，可顯著提高小鼠生存率。另外，mRNA - 4359疫苗編碼PD - L1和IDO1的免疫原性肽，能增強對表達這些肽的癌細胞的免疫反應，在晚期實體瘤患者的臨床試驗中，50%的患者病情得到穩定控制。

為了提高mRNA疫苗的免疫原性和療效，科學家們還嘗試了多種方法。有的利用特殊的細胞區室來促進mRNA表達，有的通過添加佐劑增強免疫反應，還有的開發口服mRNA疫苗，讓疫苗直接作用于腸道免疫細胞，避免在肝臟積累，從不同角度提升疫苗效果。

（二）DNA癌癥疫苗

DNA癌癥疫苗攜帶針對腫瘤抗原的遺傳信息，通過多種方式進入人體細胞后，經過轉錄和翻譯表達抗原，激活免疫系統。基于MUC1的DNA疫苗是其中的代表之一。MUC1是一種跨膜蛋白，在癌癥狀態下會發生糖基化改變。疫苗中的MUC1被免疫系統識別后，可刺激T細胞和B細胞，引發免疫反應。不過，單獨使用基于MUC1的DNA疫苗效果有限，通常需要結合佐劑或其他免疫增強物質來提高療效。

另一種增強DNA疫苗免疫原性的方法是使用異種DNA，它能引發更強的免疫反應，但也存在抗體親和力低的問題。為此，研究人員開發出編碼雜合蛋白的質粒，綜合了傳統DNA疫苗和嵌合疫苗的優點，增強了免疫反應的多樣性。

在臨床應用方面，pTVG - hp質粒DNA疫苗用于前列腺癌治療的研究正在進行中。在一項小樣本長期研究中，接受pTVG - hp疫苗治療的非轉移性前列腺癌患者，去勢敏感組的總生存期達到12.3年，去勢抵抗組為4.5年 。此外，還有針對乳腺癌的ERBB2質粒DNA疫苗，臨床試驗顯示其安全性良好，能增加中央記憶T細胞數量，為乳腺癌治療提供了新的選擇。

mRNA 疫苗和 DNA 疫苗進入人體后的不同作用過程。mRNA 疫苗利用脂質包封進入抗原呈遞細胞，釋放后直接翻譯為肽，刺激免疫反應；DNA 疫苗則是基因表達質粒，需要先進入細胞核轉錄，再進行翻譯。

（三）新抗原疫苗

新抗原是癌細胞特有的突變產生的抗原，人體免疫系統將其識別為外來物質，不存在免疫耐受問題，因此新抗原疫苗能夠更精準地靶向腫瘤細胞。NEO-PV-01就是一種個性化新抗原疫苗，在臨床試驗中，它與抗PD - 1療法聯合，用于治療非小細胞肺癌、黑色素瘤和膀胱癌等多種癌癥。試驗結果表明，這種聯合治療策略安全性較高，能誘導免疫反應，對部分患者的腫瘤起到抑制作用。而且，新抗原疫苗不僅可以與免疫療法聯合使用，在單藥治療和與放療聯合治療方面也在進行積極探索，為癌癥治療提供了更多的可能性。

（四）基于病毒載體的癌癥疫苗

基于病毒載體的疫苗利用病毒的天然特性，如穿透細胞和激發免疫反應的能力，來遞送腫瘤抗原，引發強烈且持久的免疫反應。常用的病毒載體包括腺病毒和痘苗病毒等。

腺病毒載體具有廣泛的細胞嗜性，能感染分裂和非分裂細胞，而且安全性較高，不易整合到人類基因組中。Ad5是最常用的腺病毒載體之一，基于它設計的疫苗能增強T細胞反應。但由于人群中Ad5中和抗體的普遍存在，疫苗的有效性受到影響。為此，研究人員開發出使用獨特血清型（如Ad26）或非人血清型（如ChAdOx1）的腺病毒載體。例如，PrCa VBIR疫苗使用AdC68載體編碼多種前列腺癌相關抗原，雖然在臨床試驗中因抗癌效果一般停止進一步開發，但它為后續研究提供了寶貴經驗。此外，在腺病毒疫苗中加入佐劑，如攜帶小鼠抗CTLA4基因的Ad - 9D9，與新抗原疫苗和抗PD - 1療法聯合使用，能顯著抑制結腸腺癌動物模型中的腫瘤生長。

痘苗病毒中的MVA亞型也是常用的疫苗載體。MVA具有遺傳穩定性高、易于操作基因組和安全性較好等優點，即使之前人體已產生抗病毒免疫，它仍能誘導較高的免疫原性。基于MVA的疫苗在個性化治療研究中前景廣闊，但它存在神經毒性的潛在風險，還需要進一步研究優化。

（五）基于樹突狀細胞的癌癥疫苗

樹突狀細胞（DCs）是免疫系統中的“偵察兵”，在免疫反應中起著關鍵作用。基于DCs的癌癥疫苗通過激活DCs，使其攜帶腫瘤抗原并呈遞給T淋巴細胞，從而激發強大的抗腫瘤免疫反應。

制備基于DCs的疫苗時，關鍵在于選擇合適的腫瘤抗原。短肽作為抗原雖然制備簡便、免疫反應強，但它與特定HLA亞型結合才能發揮作用，限制了適用人群。蛋白質作為抗原能產生多種可與不同HLA亞型結合的肽，但腫瘤可能通過抗原丟失機制逃避免疫攻擊。腫瘤裂解物、腫瘤外顯子組和mRNA等也可作為抗原來源，各有優缺點，研究人員正在不斷探索最佳的抗原選擇和制備方法。

樹突狀細胞的疫苗制備過程。從血液中分離相關細胞，誘導分化為樹突狀細胞，再用癌癥抗原刺激，最后回輸體內促進免疫反應。

Sipuleucel - T是首個獲批用于臨床的基于DCs的癌癥疫苗，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在IMPACT研究中，它使患者的死亡風險降低了22% ，平均生存期延長了4.1個月。后續的研究還發現，Sipuleucel - T與其他療法（如激素療法、放療和免疫療法）聯合使用，可能進一步提高治療效果，為前列腺癌患者帶來更多希望。

此外，基于DCs的疫苗在肺癌、胰腺癌等其他癌癥的治療中也在進行臨床試驗。例如，在肺癌治療中，使用新抗原負載的DC治療復發晚期肺癌患者，部分患者的病情得到了有效控制，顯示出這種治療方法的潛力。

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小結

抗癌疫苗的研究已經取得了顯著進展，但要廣泛應用于臨床，還面臨一些挑戰。一方面，需要進一步提高疫苗的療效，通過優化疫苗設計、探索聯合治療方案等方式，增強免疫反應，提高對腫瘤的抑制效果。另一方面，要深入了解不同癌癥的發病機制和腫瘤異質性，根據患者的個體差異，開發更加精準的個性化抗癌疫苗。

未來，隨著技術的不斷進步，液體活檢等新型檢測手段可能會用于更精準地篩選腫瘤抗原，為個性化抗癌疫苗的開發提供更有力的支持。同時，人工智能和大數據技術也有望在疫苗研發中發揮重要作用，加速疫苗的研發進程，提高研發效率。相信在科研人員的不懈努力下，抗癌疫苗將在癌癥治療中發揮越來越重要的作用，為癌癥患者帶來更多治愈的希望。

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撰寫| 細胞王國

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice