文章來源：丁香園

作者：PDs.

為人父母，照顧生病的孩子是人之常情。

但如果孩子患的是絕癥，除了盡心盡力地陪護、帶著孩子尋醫問藥，陪伴孩子走完最后人生最后一段旅程，擁有專業知識的醫生父母還能不能做更多的事情？

有一位醫生母親，為了拯救患有絕癥的孩子，決定逆天改命。

2 歲的孩子，52 歲的身體

「他就像一個天使，來到我身邊」。

萊斯利 · 戈登，在結束了長達 8 年的醫學院學習生涯的那一年，她和同為醫生的丈夫迎來了自己的第一個孩子：山姆。

在山姆出生 9 個月的時候，萊斯利發現，山姆明顯比別的孩子矮小，牙齒的萌出時間也比別的小孩晚。而且在 9 個月的年紀，山姆居然已經出現了「中年脫發」的危機。

即使身為醫生，萊斯利和她的丈夫在這個奇怪的現象面前，也顯得非常束手無策。

在 2 歲的時候，幾經輾轉的山姆被確診為「早衰癥」。

兒童早衰癥（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome）是一種極其罕見的疾病，大約每 400～800 萬新生兒中才有一個早衰癥患兒出生。

患有這個病的孩子會在容貌上會迅速變老，他們的身體機能也會變得像「小老頭、小老太婆」一樣：關節活動不靈敏，骨頭很脆很容易斷、皮膚變得很薄……

圖源：早衰癥研究基金會官網

一般來說，只有老年人才會容易得心腦血管的疾病。而要命的是，但是大多數患有早衰癥的孩子會在 13 歲之前，因為心腦血管的問題離開人世。

在那個時候，早衰癥是一個連病因都不清楚的疾病，更別說治療了。

山姆才剛剛開始的人生，在確診的那一刻，卻撥動了生命倒數的時鐘。

25000 個基因里大海撈針

「當你沒有可以選擇的路的時候怎么辦？你只能橫沖直撞，接著往前走」。作為母親，也作為醫生，萊斯利并不想就此放棄。

她辭去了兒科住院醫師的工作，打算全心全力做早衰癥的研究工作。

萊斯利最為頭疼的問題就是——錢。

只有一腔熱血而沒有資金，盲目進行研究必然是徒勞無功。

萊斯利在她的家人和朋友的幫助下，一起建立了「早衰癥研究基金會」來籌集研究資金。

在基金會成立的頭兩年，萊斯利并沒有募集到多少資金。在 2001 年，基金會決定舉辦一次拍賣會來擴大基金會的影響力。這次活動出人意料地獲得了很多的關注。從這時候開始，基金會的才開始有大額捐款。

圖源：早衰癥研究基金會

她還面臨著另一個棘手的問題，她不能單槍匹馬地戰斗。所幸，她有一個龐大的醫學校友網。她馬上聯系了學醫時的教授，一個個地勸說他們加入自己的研究團隊。

「我知道我最終可能沒辦法救回我孩子的命，但是如果連試都不去試，我自己都沒辦法原諒自己」。萊斯利在勸說教授們加入她的研究時，聲淚俱下的樣子讓許多同行心生感動。

這份源于母親和醫學工作者雙重身份的責任感，感染了很多人，團隊也日益壯大起來。由于基金會在成立早期確實囊中羞澀，這時候加入萊斯利的研究人員，很多都是自愿幫忙，并沒有拿任何一分錢。

萊斯利和研究團隊認為，在當時，這個疾病在全球范圍內只報道了不到 70 例，患兒家族中也沒有其他家屬患病。這個疾病很有可能跟基因突變有關系，而細胞水平的病理研究仍是一片空白。

因此，團隊的研究重心放到了尋找致病基因上來。

一般情況下，研究罕見疾病的一個重要方式是對患者的家族進行調查，畫出患者家族的遺傳譜系來直接展現這個疾病的遺傳方式?？墒?，這條路在早衰癥的研究上卻被堵死了——早衰癥的患者根本活不到能生兒育女的年紀。

應對這個難題，萊斯利和團隊集思廣益，決定用「分離基因（isolating the gene）」的方法，應對缺少基因譜系的問題。

理論上，分離基因的方法需要團隊先建立一個大的基因庫，在從中逐個基因進行篩選，找到那個目標基因。

萊斯利在實驗室 圖源：YouTube

這時候，萊斯利遇到了她的第一個貴人：「人類基因組計劃」的負責人科林斯。

巧合的是，由于科林斯之前曾經遇見過早衰癥的患兒，他對早衰癥研究本身就有很大的興趣?？屏炙共粌H為科研工作伸出了援手，更是在團隊爭取美國國立衛生研究院（National Institue of Health, NIH）的支持上提供了很大的幫助。NIH 對疾病的重視，使得基金會得到了一大筆研究資金。

也許是萊斯利的這種精神感動了上蒼，原本認為難以完成的人類基因組計劃，在千禧之際快速發展——這直接解決了團隊建立基因庫的問題，為萊斯利他們的研究節省了不少時間。

可是要在人類基因組里 25000 多個基因片段里找到那個有問題的基因，無疑是大海撈針。

在她的第二個貴人，老年研究所（National Institute on Aging, NIA）負責人華納的支持下，NIA 和早衰癥研究基金會共同舉辦了一次研討會，比較早衰癥患兒和正常的老年人在疾病層面的相關性。通過人類基因組計劃所建立的基因文庫，研究人員嘗試從疾病侵犯的各個組織器官中出發，來「圍堵」這個致病基因。

這個會議原本預計的時間，只有短短幾個小時——因為資料實在是少的可憐。

但是，萊斯利提出一個想法——她要求這些醫學大咖們從各自?？频慕嵌?，盡可能地詳述早衰癥的癥狀表現和目前的研究進展。這樣一來，其他參加會議的人員就可以逐一地對各個受到疾病累及的器官組織作出篩選，最終敲定研究的「主戰場」。

萊斯利和她另外 45 名醫生同事，如同戰士一樣，來到了 NIA 的會議室，踏上了他們的征程。小小的會議室，根本禁錮不了 46 個醫學界靈魂的激烈碰撞！

這一場研討會，對于早衰癥的研究注定意義非凡。除了確定以骨和心血管系統的研究作為突破口之外，研討會還確立了由三位大牛帶領不同的團隊兵分三路的研究策略，并且定下了研究團隊內部資源共享的規矩。

閱片 左一為萊斯利 圖源：YouTube

很快，當年給山姆下診斷的醫生先聲奪人，將他們的研究范圍縮小到單個染色體的范圍——他的門診正好有一個病得極其嚴重的患兒病例，而這個患兒的 1 號染色體比其他的早衰患兒的 1 號染色體都短了許多。

基于他們在那次研討會上定下的規矩，他立即共享了所有的資料，包括他收集、觀察到的這一組細胞。原本兵分三路的研究隊伍結束「長征」，集中進行最后的突破。

6 個月后，萊斯利的團隊合力將研究范圍再一次縮小到只有 40 個基因片段。

又 6 個月后，他們對外宣布，團隊成功地找到了導致早衰癥的致病基因—— 1 號染色體上的 LMNA 基因發生了突變，造成了原本正常的 Lamin A 蛋白變成了異常的 progerin 蛋白，從而導致了早衰癥的發生。

正常人和早衰患兒細胞核的差異 圖源：TED

在這一結果發布之前，全世界每一年只有 2 篇左右關于早衰癥的文章發表。

而在 2003 年萊斯利的團隊發現致病基因之后，這個數字上升到了每年 21 篇，而到了 2012 年，這個數字更是變成了每年 64 篇。

萊斯利以一己之力，推動了世界范圍內，對早衰癥的研究發展。

砸 200 萬美金，8 年新藥在望

然而，發現致病基因遠遠不是這一場戰役的終點。

對于萊斯利而言，更重要的事情是，要找到能給山姆治病的藥。

正常情況下，Lamin A 蛋白會在細胞質中被「法尼基轉移酶」作用，使得蛋白上增加一個法尼基團，從而能夠進入細胞核內。進入細胞核內的 Lamin A 蛋白又在另外一種酶的作用下，將法尼基團去除，之后就能正常發揮作用。

萊斯利的團隊發現，突變的 progerin 蛋白在法尼基轉移酶作用后能正常進入細胞核，但由于蛋白結構發現了改變，progerin 無法被細胞核內的酶識別而去除法尼基團，因此不能正常發揮作用。

早衰癥治療的藥理 圖源：TED

Lonafarnib 是一種「法尼基轉移酶抑制劑」（FTI），既往用于兒童腫瘤的治療。萊斯利的團隊研究發現，它可以抑制細胞內的法尼基轉移酶，這樣一來 progerin 蛋白就不會被加上法尼基團，而能相對正常地發揮作用。

基于這個原理，萊斯利選擇了 FTI 作為首個對抗早衰癥的實驗藥物。

在 2004 年，他們證實了這款藥物的體外的細胞實驗中有效。

隨后建立的早衰癥小鼠模型，進一步驗證了 FTI 在小鼠身上也能取得療效。

接下來，萊斯利需要面對更大的難題——臨床試驗往往需要成百上千的志愿者來進行試驗，而全世界與他們取得了聯系的患兒只有不到 30 個。更何況，這些患兒隨時都有可能因為早衰癥離開人世。因此，研究人員會更難判斷藥物的療效。

2006 年 6 月，在團隊內其他專家的建議下，萊斯利的團隊決定采用「公開標簽」的方式進行臨床試驗，讓所有的患兒都接受 FTI 的治療，通過規律的復診確定療效。

為了推動這個試驗，萊斯利和早衰癥研究基金會花了 200 萬美元，邀請了來自 16 個國家，講著 14 種不同語言的 28 名患兒，每 4 個月來一次全美兒科排名第一的波士頓兒童醫院進行統一的體檢和治療。

2007 年 5 月，包括山姆在內的孩子開始了可能改變他們命運的臨床試驗。

臨床試驗中萊斯利和山姆 圖源：YouTube

2012 年，萊斯利和她的團隊公布臨床試驗的結果：FTI 確實能夠有效減少早衰癥患兒發生心臟病和中風的可能性。

「拯救孩子的信念給了萊斯利很大的能量，讓她在這么短的時間內取得了這么大的成就」，和她共事的一位教授這么評價她：「她實在是太拼了」。

回顧這一路走來的風雨征程，萊斯利卻說：「在科學的角度，這是一個比閃電還快的過程?！?/p>

「但是對于為人父母的我們而言，這份漫長的等待，似乎已經過完了一生」。

救命藥過審，新的治療還在路上

山姆的人生在母親萊斯利的力挽狂瀾下，終于開始往好的方向進發。

「我希望大家不是因為我的病，而是因為我幸福的人生而認識我的」。山姆拍攝了 HBO 的紀錄片，在鏡頭面前，他總是那么地樂觀、積極。

山姆還登上了 TED，分享了他的「快樂哲學」，一躍成為了「網紅」。熱愛打鼓的他，也找到了適合他個子大小的鼓，參與了他最愛的《蝙蝠俠》歌曲表演。

打鼓的山姆 圖源：YouTube

身兼母親、醫生、科學家的萊斯利，除了盡心盡力地陪伴孩子，還依舊拼了命地工作。

「實驗室的人都知道萊斯利要去接孩子放學，所以每天下午 3 點半她就會提前下班。晚上 9 點半等山姆睡了，她又默默回到實驗室工作。日復一日，年年如此」。研究團隊里的教授這么回憶道。

萊斯利夜晚在實驗室工作 圖源：YouTube

取得初步成果后萊斯利并沒有停下腳步。為了擴大試驗，萊斯利團隊與中方和印度的團隊合作，開始在中國和印度開展早衰癥患兒的臨床試驗。最終，這場覆蓋了 6 個大洲 30 個國家的臨床試驗告一段落，再一次宣告 FTI 可以延長早衰兒的生命。

但早衰癥發病率實在太小了，制藥公司并沒有將它推向市場的打算。

為山九仞豈能功虧一簣，通過基金會，萊斯利和制藥公司竭力斡旋。

精誠所至金石為開，制藥公司最終同意與基金會合作。2020 年 3 月，FDA 通過了早衰兒藥物 FTI 的審批。歷時 2 年，一款從未出現過的特效藥開始出現在醫生的藥單里。

「對于早衰癥的患兒來說，今天是里程碑式的一天」。得益于基金會與制藥公司的合作關系，早衰癥患兒從今以后能夠免費從基金會獲得 FTI。盡管這種藥并不能完全治愈早衰癥，但是這無疑延長了患兒的生命長度，改善了他們的生活質量，同時還減輕了患兒家庭的經濟負擔。

有許多患病的孩子從 2007 年的那一場臨床試驗開始，就跟山姆成為了好朋友。他們知道萊斯利不僅僅是他們的醫生，為他們辛勤奉獻的研究人員，更是一位偉大的母親。

一位失去了孩子的母親

Lancet 發文悼念山姆 圖源：Lancet

萊斯利做到了她能做到的極限，但樹欲靜而風不止，山姆沒有等到媽媽為他耗盡心血準備的禮物。17 歲時山姆因為并發癥，永遠離開了這個世界。

山姆在 HBO 的紀錄片中說：「我知道我的媽媽會為了我一直從事早衰癥的研究，直到有一天早衰癥能夠被徹底治愈」。也許正是有這么一個無所不能的母親，山姆才能夠如此樂觀地看待自己的疾病和周遭的一切。

在新冠疫情期間，早衰癥研究基金會更改了他們的口號：「世界改變了，而我們的目標如一」。基因治療、RNA 療法…… 盡管山姆永遠離開了她，萊斯利仍在嘗試并推進更多的新試驗。

山姆在黎明前遺憾離去，但他本身就是所有早衰兒患者的黎明，曙光已經照耀在每一個早衰癥患兒身上。

有一位已經 20 歲的患者，不僅獲得了大學學位，還完成了自己的心愿，從芝加哥沿著 66 號公路駕車到了洛杉磯。另一位今年 12 歲的患者，和山姆一樣成了「網紅」，不同的是，她每天都會和自己 1400 萬 Facebook 粉絲分享自己的才藝和搞笑段子……

每一個早衰癥患兒都有他們的名字，都應該有屬于他們的精彩故事。對待他們，萊斯利就像對待山姆一樣，視如己出。

「我知道，我們還需要做更多的事情才能完成的山姆的心愿，把早衰癥徹底治愈」。萊斯利說：「我的孩子山姆，他一直沒有離開過。」

致謝：本文經 濱州醫學院附屬醫院兒童保健科 王鑫 主治醫師 專業審核

參考資料：

1. https://www.brownalumnimagazine.com/articles/2014-01-07/a-mothers-mission

2. TED：The difference that makes a difference: Dr. Leslie Gordon at TEDxCharlottesville 2013

3. https://www.progeriaresearch.org/

4. 王澤華, 李洪宇, 劉光慧等. 人類早衰癥的發病機制及干預方法. 生物化學與生物物理進展. 2018, 45(9): 926~934.

5. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. Isolating, Cloning, and Sequencing DNA.

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