近年來，以免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法為代表的腫瘤免疫療法已在多種癌癥中展現(xiàn)出顯著療效，但其效果高度依賴于腫瘤的免疫微環(huán)境（TME）。腫瘤可分為T細(xì)胞富集的“炎性”熱腫瘤和T細(xì)胞缺乏的“非炎性”冷腫瘤兩種類型。其中，炎性腫瘤患者通常對(duì)ICB治療敏感、能夠從治療中獲益；而大多數(shù)非炎性腫瘤患者則對(duì)治療無響應(yīng)。后者的腫瘤往往含有大量免疫抑制性的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，阻礙了T細(xì)胞的激活與浸潤(rùn)。不過長(zhǎng)期以來，腫瘤免疫表型的形成機(jī)制仍不明確。

早在100多年前，就有科學(xué)家提出，血漿中存在某種能刺激紅細(xì)胞生成的成分，這種成分在40多年后被命名為促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）。此后，經(jīng)過數(shù)十年的研究，科學(xué)家們成功提純出人源EPO并完成測(cè)序，隨后借助基因重組技術(shù)獲得了重組人源EPO。

終于，1989年，首款EPO產(chǎn)品獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療特定的貧血。

盡管科學(xué)界早已發(fā)覺EPO與腫瘤進(jìn)展的關(guān)聯(lián)，但EPO在免疫抑制中的具體作用機(jī)制尚不清楚。近期，在《科學(xué)》期刊的一項(xiàng)新研究中，斯坦福大學(xué)Edgar Engleman教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)揭開了EPO對(duì)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵影響。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌的EPO決定了腫瘤免疫表型，EPO及其受體充當(dāng)了抗腫瘤免疫的免疫抑制開關(guān)。由此，研究團(tuán)隊(duì)提出了靶向EPO/EPOR的癌癥治療新策略。

截圖來源：

Science

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先利用體細(xì)胞基因編輯技術(shù)，分別構(gòu)建了具有炎癥與非炎癥腫瘤微環(huán)境的肝細(xì)胞癌小鼠模型。與腫瘤微環(huán)境中充滿T細(xì)胞的熱腫瘤相比，冷腫瘤中的EPO水平顯著升高。這種升高很可能是由冷腫瘤中普遍存在的缺氧微環(huán)境引起的——缺氧會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞生成蛋白質(zhì)，促進(jìn)EPO的生成，從而產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞來對(duì)抗低氧水平。對(duì)患者數(shù)據(jù)庫的分析也表明，EPO高表達(dá)與更低的肝細(xì)胞癌患者生存率相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，EPO可能在促進(jìn)免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。為了驗(yàn)證這一猜想，作者接下來通過功能獲得和功能喪失兩種途徑，分別改造了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生EPO的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了令人意外的現(xiàn)象：

當(dāng)炎癥性的熱腫瘤經(jīng)過改造過表達(dá)EPO時(shí)，免疫系統(tǒng)無法同往常一樣清除腫瘤，相反癌癥迅速發(fā)展；而當(dāng)冷腫瘤經(jīng)過改造、敲除了EPO時(shí)，它們變得像熱腫瘤一樣能夠被順利清除。

進(jìn)一步的研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的EPO決定了腫瘤的免疫表型：EPO與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面的同源受體EPOR結(jié)合，形成非炎癥的腫瘤微環(huán)境，此時(shí)巨噬細(xì)胞將發(fā)揮免疫抑制作用，抑制殺傷性T細(xì)胞的腫瘤殺傷活性，促進(jìn)免疫逃逸。

圖片來源：123RF

在肝細(xì)胞癌小鼠模型中，使用基因敲除或藥物阻斷巨噬細(xì)胞的EPOR信號(hào)后，冷腫瘤的生長(zhǎng)受到顯著抑制，部分腫瘤甚至完全消退。而在聯(lián)合抗PD-1治療時(shí)，EPOR阻斷進(jìn)一步增強(qiáng)了T細(xì)胞的抗腫瘤活性，顯著提高小鼠生存率。斯坦福大學(xué)的新聞報(bào)道指出，相比于存活期均未超過8周的對(duì)照組小鼠，在巨噬細(xì)胞EPOP被阻斷的小鼠中，有40%成功存活至第18周實(shí)驗(yàn)終止；而聯(lián)合了抗PD-1治療的EPOR缺失小鼠，則全部在實(shí)驗(yàn)期間存活了下來。

研究還發(fā)現(xiàn)，EPO信號(hào)傳導(dǎo)通過NRF2（核因子相關(guān)因子2）介導(dǎo)的血紅素耗竭促使腫瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。EPO通過EPOR信號(hào)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)NRF2的核轉(zhuǎn)位，后者進(jìn)一步上調(diào)血紅素加氧酶1（

HMOX1

▲在巨噬細(xì)胞中，EPO/EPOR信號(hào)導(dǎo)致非炎性的腫瘤免疫表型（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)該研究，通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的EPO或其受體，均會(huì)導(dǎo)致炎性的腫瘤微環(huán)境、啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，EPO/EPOR 軸充當(dāng)了抗腫瘤免疫的免疫抑制開關(guān)，成為肝細(xì)胞癌治療的潛在靶點(diǎn)。此外論文指出，由于EPO的高表達(dá)與多種實(shí)體瘤的不良預(yù)后相關(guān)，靶向該軸或許還能對(duì)更多類型的癌癥產(chǎn)生治療效果。

參考資料：

[1] David Kung-Chun Chiu et al., Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity.

Science

[2] Blocking a surprising master regulator of immunity eradicates liver tumors in mice. Retrieved on Apr. 25th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081221

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