上海
對于人類表皮生長因子受體-2陽性（HER2+）乳腺癌而言，化療和抗HER2藥物仍是當前主要治療手段。既往研究顯示，在激素受體陽性（HR+）/HER2+的轉移性乳腺癌的治療方面，CDK4/6抑制劑聯合HER2靶向治療和內分泌治療的三聯方案是一種潛在的選擇。既往monarcHER研究（阿貝西利聯合曲妥珠單抗，伴或不伴有氟維司群），以及SOLTI-1303 PATRICIA研究（哌柏西利聯合曲妥珠單抗，伴或不伴有來曲唑）結果均提示，這類三聯治療方案具有良好的抗腫瘤活性和安全性。
澤尼達妥單抗（zanidatamab）是一種具有新作用機制的HER2靶向雙特異性抗體，可靶向HER2蛋白上兩個不重復的抗原表位。此前，澤尼達妥單抗已獲得美國FDA批準，用于治療膽道癌。近日，《柳葉刀-腫瘤學》（
The Lancet Oncology） 發表的一項研究結果顯示，既往經治的HR/HER2轉移性乳腺癌患者接受澤尼達妥單抗聯合哌柏西利和氟維司群的治療，安全性可控且顯示出具有前景的抗腫瘤活性，6個月的無進展生存率（PFS）為66.7%、疾病控制率為91.3%，且大多數患者腫瘤均有所縮小。研究結果支持對這種無化療的三聯治療方案開展進一步研究，以造福更多乳腺癌患者。文章指出，這是作者團隊所知的首個在HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者中開展、評估以HER2為靶點的雙特異性抗體+CDK4/6抑制劑+內分泌治療的研究。
截圖來源：
The Lancet Oncology
這是一項在全球3個國家和地區的13家醫學中心開展的多中心、單臂、兩部分、2a期臨床研究，納入HR+/HER2+轉移性乳腺癌成人患者51例。所有患者均符合以下入組條件：
1）東部腫瘤協作組體能評分0分或1分；
2）預期壽命至少為3個月；
3）經病理證實為不可切除或轉移性乳腺癌；
4）既往接受HER2靶向治療期間或治療后發生疾病進展；
5）既往曾接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗治療；
6）既往未接受過CDK4/6抑制劑治療。
研究第一部分納入8例患者，著重評估用藥安全性，以及明確第二部分研究的推薦用藥劑量；研究第二部分納入43例患者，主要評估在推薦用藥劑量下的療效。根據研究第一部分的結果，安全監測委員會推薦第二部分的用藥劑量為：澤尼達妥單抗（20 mg/kg，靜脈注射，每2周一次）；哌柏西利（125 mg/d，口服）；氟維司群（500 mg，肌肉注射，前3次每2周注射一次，之后每4周注射一次）。
截至2023年8月3日，中位隨訪時間為16.1個月。所有患者（51例）的6個月PFS率為66.7%（95%CI：52.1%~79.2%），中位PFS為11.7個月（95%CI：8.4個月~14.9個月）。
▲所有患者隨時間推進的無進展生存期數據變化趨勢（圖片來源：參考文獻[1]）
共46例患者具有可測量病灶，其客觀緩解率為34.8%（95%CI：21.4%~50.2%），其中3例（7%）為完全緩解、13例（28%）為部分緩解；疾病控制率為91.3%（95%CI：79.2%~97.6%），中位緩解持續時間為14.8個月（95%CI：11.6個月~24.7個月）。大多數（76.1%，35/46）患者腫瘤均有所縮小。
▲46例患者治療后相比于基線時腫瘤直徑變化情況（圖片來源：參考文獻[1]）
所有患者（51例）中，17例（33%）接受研究治療的時間超過了12個月，在數據截止時，總生存期（OS）數據尚未成熟，有待后續報告。
安全性方面，所有接受治療的51例患者均發生了至少1起治療相關的任何級別不良事件，主要為腹瀉、中性粒細胞減少或計數降低、惡心和口腔炎癥。3~4級不良事件以中性粒細胞減少為主，其中1例（2%）患者出現嚴重3級治療相關不良事件（轉氨酶升高），并由此導致了哌柏西利停藥和澤尼達妥單抗用藥劑量降低，2周后患者癥狀緩解。共發生14例（27%）死亡事件，經評估均與治療無關。整體而言，接受三聯治療的患者耐受性較好，未發現新的安全性信號。
總之，本次研究結果顯示，在前期接受過大量治療的HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者中，使用澤尼達妥單抗聯合哌柏西利和氟維司群的三聯治療方案，可獲得令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。這種無化療的方案可能避免相關治療副作用，并為HR+/HER2+轉移性乳腺癌患者提供一種可替代傳統化療和內分泌治療的治療選擇。
The Lancet Oncolo
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參考資料
[1] Santiago Escrivá-de-Romani, Juan M Cejalvo, Emilio Alba, et al. Zanidatamab plus palbociclib and fulvestrant in previously treated patients with hormone receptor-positive, HER2-positive metastatic breast cancer: primary results from a two-part, multicentre, single-arm, phase 2a study. Published May 5, 2025. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00140-8
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