結直腸癌（ CRC ）是世界范圍內第三大常見的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因第 2 位。相關檢測數據顯示， 2022 年中國新發結直腸癌病例 51.71 萬例，占全部惡性腫瘤發病的 10.7% 。結直腸癌死亡病例 24.00 萬例，占全部惡性腫瘤死亡的 9.3% 。

結直腸癌早期癥狀不易察覺，大多數患者初診時已處于中晚期。早中期結直腸癌患者以手術切除為主；針對IV期伴遠處轉移的轉移性結直腸癌，由于單純手術無法完全切除轉移病灶，醫生會考慮輔以放療、化療、靶向、免疫治療及聯合治療等全身療法進行綜合治療。

值得注意的是，有15%~20%的結直腸癌患者屬于微衛星高度不穩定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）型，這類患者具有免疫原性高、腫瘤微環境淋巴細胞浸潤性強、預后好和對常規放化療抵抗性較強等特點。也就是說，和大多數其他微衛星穩定（MSS）、錯配修復正常（pMMR）的結直腸癌患者不同，這類患者對化療不敏感，并不適合單純化療，即使用了也很難達到理想的效果。

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好消息是，近年來的研究顯示，MSI-H/dMMR型結直腸癌患者對以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療藥物高度敏感。相應的靶點主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1），其中應用較廣泛的是PD-1/PD-L1。免疫檢查點抑制劑的出現顯著改變了該人群的預后和治療格局。

今天，健康榨知機就帶大家一起了解MSI-H/dMMR型結直腸癌免疫治療相關的知識。

想知道結直腸癌患者適不適合化療，要做什么檢查？

《中國結直腸癌診療規范（2023版）》（后稱2023版規范）指出，對所有新診斷的結直腸癌患者，都建議進行MMR蛋白表達或MSI檢測，用于林奇綜合征（LS，一種遺傳性疾病，也稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌，更易罹患結直腸癌等癌癥）篩查、預后分層及指導免疫治療等。

如果檢測結果為MSI-H/dMMR，醫生可能考慮在多學科團隊指導下決定是否采取免疫治療或新輔助免疫治療。

因為MSI-H/dMMR型結直腸癌接受標準化療（無論是否聯合靶向療法）治療后普遍預后不佳，而這類人群已被證實是免疫治療的“優勢人群”，對PD-1單抗應答率高。

盡管如此，之前的多數研究顯示，PD-1抗體單藥治療的有效率為30%~40%。研究顯示，部分dMMR患者PD-1單抗治療療效欠佳可能與MMR狀態的誤判有關。另一方面，MSI和MMR狀態的一致性也與療效密切相關，當MSI與MMR狀態不一致時，客觀緩解率（ORR）顯著降低。所以，在治療前對結直腸癌患者進行充分的檢查很重要，進行MMR蛋白表達或MSI檢測來明確分子分型也很重要，如果檢測結果不一致需要進行復核，以確保準確性。總之，對檢測不一致的患者，醫生會謹慎使用PD-1單抗單藥治療。

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在治療MSI-H/dMMR型結直腸癌中具有良好的效果，但仍有部分患者面臨耐藥性問題。為了有效降低免疫治療的原發性耐藥和繼發性耐藥風險，科學家們積極探索將PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4單抗等其他療法進行聯合應用。所以，針對這類患者，雙免疫治療策略的應用成為了科學家們的研究熱點。

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2024年12月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的CheckMate 8HW研究成果，為雙免疫治療策略該類患者中的應用添加了新證據。結果顯示，PD-1抑制劑納武利尤單抗（nivolumab）聯合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）一線治療MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者，2年無進展生存（PFS；指從治療開始，到影像學等檢查確認腫瘤發生進展或患者因任何原因死亡為止的時間，腫瘤在該階段基本沒有進展）率72%，高于化療組的14%。

2年無進展生存率72%，一線雙免疫療法大幅改善這類結直腸癌患者生存

CheckMate 8HW研究旨在評估納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療、納武利尤單抗單藥治療或化療（聯合或不聯合靶向治療）對于MSI-H/dMMR不可切除或轉移性結直腸癌的效果。該研究納入了303名患者，這些患者在當地檢測出MSI-H/dMMR的不可切除或轉移性結直腸癌，且未接受過針對不可切除或轉移性結直腸癌的全身治療。其中202人接受了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗，101人接受化療（mFOLFOX-6[亞葉酸+奧沙利鉑+氟尿嘧啶]或FOLFIRI[亞葉酸+伊立替康+氟尿嘧啶]方案，聯合或不聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗）；兩組分別有171人（85%）和84人（83%）后續被研究團隊統一確認為MSI-H/dMMR患者。

中位隨訪時間為31.5個月時，研究人員針對255名統一確認為MSI-H/dMMR的患者進行了評估，結果顯示：

• 納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的PFS顯著優于化療組，12個月PFS率分別為79%和21%，24個月PFS率分別為72%和14%。聯合治療的PFS獲益在約3個月時就開始出現，且優勢持續保持。

• 在所有預設的患者亞組中，包括攜帶RAS或BRAF突變的患者、研究開始前肝臟/肺或腹膜轉移的患者、以及林奇綜合征患者中，聯合治療組的PFS都更長，且12個月PFS率更高。

• 24個月時，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組的限制性平均生存時間比化療組長10.6個月，分別為19.2個月和8.6個月。

• 聯合治療組患者不僅生存期更長，生活質量也更好。從第13周起，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗組相較于化療組的健康相關生活質量具有顯著獲益（基于QLQ-C30量表進行評估）。具體來看，從第13周開始，聯合治療組的生活質量相比研究開始時明顯改善（變化幅度超過預先設定的有意義改善閾值），化療組的生活質量變化則在前期保持穩定，但是到第29周時出現明顯下降（變化幅度低于預先設定的閾值）。

總體而言，這些結果支持在MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌患者中，使用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療方案的有效性，該研究確證了雙免疫療法與化療相比在PFS方面顯示出明顯的獲益。

這項臨床試驗后續公布的結果還顯示，相較于免疫單藥，雙免疫療法的疾病進展或死亡風險顯著降低了38%。在12、24和36個月時，雙免疫療法的無進展生存率分別為76%、71%和68%，都高于單藥療法的63%、56%和51%。

事實上，2024年10月，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已經批準“雙免疫聯合療法”納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的上市申請，用于一線治療MSI-H/dMMR不可切除或轉移性結直腸癌患者。本次獲批正是基于早在2024年1月發布的CheckMate-8HW階段性研究結果。結果顯示，在MSI-H/dMMR型轉移性結直腸癌患者中，在一線治療中，與化療相比，雙免疫聯合療法在PFS方面達到了臨床意義和統計學意義的改善，疾病進展或死亡風險降低了79%。

MSI-H/dMMR結直腸癌的藥物治療原則

1.術前治療

新輔助治療的目的在于降低局部復發、提高手術切除率，提高保肛率，延長患者無病生存期。

對于腫瘤巨大、手術難度高、預計難以達到滿意切緣、需要聯合臟器切除或者需要犧牲重要臟器（例如肛門）的人群，新輔助免疫治療有更顯著的意義。但對于普通T3、T4a期結直腸癌患者，中等難度手術、預計能獲得滿意手術切緣的人群，醫生在采用該療法前會權衡利弊。

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（1）直腸癌的新輔助治療

直腸癌術前推薦完善MMR或MSI檢測，如果檢測為MSI-H/dMMR，醫生可能考慮在多學科團隊指導下決定是否進行新輔助免疫治療。

對于經過磁共振成像（MRI）評估，腫瘤下極距肛緣10厘米以下的中低位直腸癌且為dMMR/MSI-H型的患者，特別是保留肛門括約肌有困難或者T4b無法取得R0切除的直腸癌患者：推薦新輔助免疫治療后再請多學科團隊評估手術時機和手術方案。新輔助免疫治療推薦采用PD-1單抗，也可考慮參加臨床研究。

（2）T4b期結腸癌術前治療

對于初始局部不可切除的T4b結腸癌，如果檢測為MSI-H/dMMR，醫生可能考慮在多學科團隊討論下決定是否進行免疫治療。

根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南2025》（后稱2025版指南）建議，對于cT4b分期的MSI-H/dMMR結腸癌患者，先進行免疫檢查點抑制劑（PD-1單抗聯合或不聯合CTLA-4單抗）治療，然后進行根治性手術。

對于MSI-H/dMMR、潛在可切除的轉移性結腸癌患者，接受傳統化療+靶向藥物進行新輔助治療效果欠佳（客觀緩解率有限），為了追求腫瘤最大程度的退縮，轉化治療可以考慮給予免疫檢查點抑制劑（PD-1抑制劑單用或聯合CTLA-4抑制劑）。

2.術后輔助治療

是否進行輔助治療，醫生可能根據患者原發部位、病理分期、分子指標及術后恢復狀況來決定。

對于Ⅰ期（T1～2N0M0）結直腸癌：2023版規范不推薦輔助治療。對于Ⅱ期結腸癌患者，如腫瘤組織檢查為MSI-H/dMMR，2023版規范不建議術后輔助化療。

3.復發或轉移性結直腸癌的全身系統治療

• 對于MSI-H/dMMR型晚期或轉移性患者，醫生可能考慮一線進行PD-1單抗治療。如果一線未接受PD-1單抗治療，在二線或二線以上時，醫生也可能考慮進行PD-1/PD-L1單抗治療。

• 對于不可切除的MSI-H/dMMR型結直腸癌患者，2025版指南建議，納武利尤單抗＋伊匹木單抗的雙免疫療法適用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者的一線治療；而帕博利珠單抗適用于單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者的一線治療。對于MSI-H/dMMR晚期及二線以上的患者，可接受免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療，比如恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗和普特利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗，都適用于不可切除或轉移性MSI-H/dMMR成人晚期實體瘤患者的治療（包括經過標準治療失敗的晚期結直腸癌患者），所以作為優先推薦。

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參考資料

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