結直腸癌（Colorectal Cancer, CC）是全球常見的惡性腫瘤之一，其治療策略的選擇在很大程度上依賴于疾病的分期。對于局部進展期（Stage 2–3）結直腸癌患者，術后輔助化療（Adjuvant Chemotherapy, ACT）是標準治療方案，但其效果因個體差異較大。近年來，循環腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA, ctDNA）檢測技術的出現為術后復發風險評估提供了新的手段。ctDNA檢測不僅可以識別術后殘留的腫瘤細胞，還能預測無病生存期（Disease-Free Survival, DFS）的長短。然而，現有檢測方法在術后立即檢測ctDNA的靈敏度有限，導致在決定是否進行ACT時面臨挑戰。此外，即使經過ACT治療，仍有相當比例的患者無法清除ctDNA，最終導致復發。因此，開發更靈敏的ctDNA檢測方法，以及深入理解結直腸癌進展機制，對于改善患者預后至關重要。

近日，國際權威期刊Nature Cancer上在線發表了題為“Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer”的最新研究成果，該研究通過全外顯子測序（Whole-Exome Sequencing, WES）技術，對兩組獨立的復發性結直腸癌患者的ctDNA進行了分析，并結合轉錄組學和蛋白質組學分析，以增強對疾病進展機制的理解。研究發現，基于WES的ctDNA檢測方法在檢測微小殘留病（Minimal Residual Disease, MRD）方面比現有檢測方法更靈敏。此外，免疫逃逸被認為是局部結直腸癌進展的主要驅動因素，提示免疫治療可能對微衛星穩定的結直腸癌患者有效。

研究納入了320名局部進展期結直腸癌患者，其中25名復發患者被選為發現隊列，用于ctDNA分析。這些患者在手術前、術后以及復發時均采集了血液樣本，用于ctDNA檢測。此外，研究還納入了一個驗證隊列，包含15名來自丹麥的復發性結直腸癌患者，用于驗證發現隊列的結果。

研究團隊采用WES技術對患者的ctDNA進行了測序，分析了體細胞單核苷酸變異（SNVs）、小片段插入和缺失（indels）以及拷貝數變異（CNVs）。結果顯示，所有復發患者的基線和復發時的血液樣本中均能檢測到至少一種體細胞突變。與組織樣本相比，血液樣本在檢測腫瘤異質性（Intratumor Heterogeneity, ITH）方面具有優勢，且能更好地反映腫瘤的克隆進化過程。

研究比較了基于WES的腫瘤不可知（Tumor-Agnostic, TA）方法與基于腫瘤信息（Tumor-Informed, TI）的個性化檢測方法。結果顯示，WES-TA方法在檢測MRD方面具有更高的靈敏度，能夠在術后立即檢測到ctDNA，靈敏度在發現隊列中達到86.7%，在驗證隊列中達到100%。此外，該方法還保持了95%的特異性，優于現有的商業和學術檢測方法。

通過對復發時獲得的體細胞突變和CNVs的分析，研究發現免疫逃逸是局部結直腸癌進展的主要機制。此外，研究還發現上皮-間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）通路的激活與復發相關，這可能為靶向治療提供了新的方向。蛋白質組學分析進一步證實了這一點，發現與抗原呈遞和處理相關的基因在轉移性組織中表達水平較低。

研究還探討了ctDNA分析在指導靶向治療中的應用。通過分析發現，復發患者的ctDNA中存在多種潛在可靶向的突變，這些突變與OncoKB數據庫中的治療建議相匹配。例如，PIK3CA、TSC2、ARID1A等基因的突變在復發患者中較為常見，且這些突變與相應的靶向藥物（如alpelisib、everolimus等）具有潛在的治療效果。此外，類器官模型實驗進一步驗證了靶向治療在清除MRD方面的潛力，顯示出比傳統ACT更好的療效。

綜上所述，該研究通過全外顯子測序技術，顯著提高了檢測微小殘留病的靈敏度，為結直腸癌患者的術后監測提供了更有力的工具。研究揭示了免疫逃逸和EMT通路激活在腫瘤進展中的關鍵作用，為開發新的治療策略提供了理論依據。此外，研究還強調了靶向治療在清除MRD方面的潛力，為未來的臨床試驗設計提供了新的方向。總體而言，這項研究不僅推動了結直腸癌精準醫療的發展，也為其他實體瘤的治療提供了新的思路。

圖 本研究實驗設計圖

原始出處：

Whole-exome tumor-agnostic ctDNA analysis enhances minimal residual disease detection and reveals relapse mechanisms in localized colon cancer. Nat Cancer. 2025 Apr 29. doi: 10.1038/s43018-025-00960-z. Epub ahead of print. PMID: 40301653.

撰文 | 梅斯醫學

編輯 | 阿拉斯加寶

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