【導(dǎo)讀】具有 PIK3CA 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在治療方面面臨重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槠涔寝D(zhuǎn)移增強(qiáng)且對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有耐藥性。

5月6日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Therapeutic efficacy of TMTP1-modified EVs in overcoming bone metastasis and immune resistance in PIK3CA mutant NSCLC”，本研究旨在探究腫瘤靶向癌癥干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（TMTP1-TSRP-EVs）在重塑非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤微環(huán)境及逆轉(zhuǎn)免疫檢查點(diǎn)耐藥性方面的功效。體外和體內(nèi)分析表明，TMTP1-TSRP-EVs 能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低 PD-L1 表達(dá)，并增強(qiáng) CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)，有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境。此外，體內(nèi)模型證實(shí)，本方法不僅能抑制骨轉(zhuǎn)移，還能通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵免疫標(biāo)志物的表達(dá)，克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原發(fā)性耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向遞送 TMTP1-TSRP 外泌體可能為治療 PIK3CA 突變型非小細(xì)胞肺癌提供一種新的治療策略，通過(guò)直接靶向腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移的分子發(fā)病機(jī)制，相比傳統(tǒng)療法具有顯著優(yōu)勢(shì)。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07685-y

研究背景

01

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的重要原因，其發(fā)病率和死亡率都很高。近期研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤的起始、進(jìn)展以及對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性方面所起的關(guān)鍵作用。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和血管等多種成分組成。這些成分通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)相互作用，從而調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。特別是免疫微環(huán)境的改變對(duì)腫瘤的免疫逃逸以及對(duì)治療的耐藥性有著顯著影響。盡管傳統(tǒng)的癌癥療法主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞，但新興的研究表明，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境能夠顯著提高治療效果。因此，靶向腫瘤微環(huán)境的研究已成為癌癥研究的一個(gè)重要方向。

TMTP1-TSRP 外泌體重塑腫瘤微環(huán)境并抑制非小細(xì)胞肺癌 PI3K 突變型骨轉(zhuǎn)移

02

在本研究中，研究人員進(jìn)行了免疫組化分析，以評(píng)估 TMTP1-TSRP-EVs 對(duì)小鼠腫瘤微環(huán)境的影響。結(jié)果表明，與 EVs 組和 TMTP1-EVs 組相比，TSRP + DIR 組、TSRP-EVs 組和 TMTP1-TSRP-EVs 組中 CD8+ T 細(xì)胞和 M1 巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)水平顯著增加。相反，M2 巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)水平顯著降低。此外，與 TSRP + DIR 組和 TSRP-EVs 組相比，TMTP1-TSRP-EVs 組中 CD8+ T 細(xì)胞和 M1 巨噬細(xì)胞的富集程度更高，而 M2 巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)更弱。TMTP1-TSRP-EVs 通過(guò)增強(qiáng) M1 巨噬細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)以及減少 M2 巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)重塑腫瘤微環(huán)境。這種重塑增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，并為腫瘤治療提供了新的治療思路。

此外，與 EVs 組和 TMTP1-EVs 組相比，TSRP + DIR 組、TSRP-EVs 組和 TMTP1-TSRP-EVs 組的小鼠在靠近骨的腫瘤組織中 PI3K、Akt 和 mTOR 的磷酸化水平顯著降低。這抑制了腫瘤細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移并減輕了骨損傷。值得注意的是，TMTP1-TSRP-EVs 組的通路激活水平最低，從而對(duì)骨轉(zhuǎn)移的抑制作用最為顯著。

H&E 染色分析，未發(fā)現(xiàn)明顯的病理變化。這表明 TMTP1-TSRP 外泌體具有良好的生物相容性，對(duì)機(jī)體無(wú)明顯毒性。總之，TMTP1-TSRP 外泌體有可能重塑腫瘤微環(huán)境，預(yù)防非小細(xì)胞肺癌 PI3K 突變型骨轉(zhuǎn)移，并對(duì)抗原發(fā)性免疫檢查點(diǎn)耐藥。

MTP1-TSRP 外泌體重塑腫瘤微環(huán)境并抑制體內(nèi) PI3K 突變型 A549 細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移

結(jié)語(yǔ)

03

本研究為解決難以用常規(guī)治療克服的 NSCLC 原發(fā)性免疫檢查點(diǎn)耐藥問(wèn)題提供了新的治療策略。本研究有助于闡明 NSCLC 骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的機(jī)制，并為 NSCLC 骨轉(zhuǎn)移開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07685-y

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