前言

間變淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者除表皮生長因子受體（EGFR）基因之外最常見的驅(qū)動基因。ALK融合在NSCLC的發(fā)生率約為5%-7%，且多見于年輕、不吸煙或IV期患者。目前多種ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已在全球不同國家獲批，用于ALK陽性晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療。在三代ALK TKIs的序貫治療模式下，患者已經(jīng)達(dá)到長期生存慢病狀態(tài)，ALK突變因此獲得了“鉆石突變”的美譽[1]。現(xiàn)由南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新醫(yī)院腫瘤科許錦彪醫(yī)師分享一例EML4-ALK融合突變晚期肺腺癌患者從三代ALK TKI治療中獲益的病例。

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病例資料

基本情況：

患者男性，49歲。2024年8月中旬無明顯誘因開始出現(xiàn)干咳，無咯血、胸悶胸痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予止咳等處理無明顯好轉(zhuǎn)。2024年10月11日開始出現(xiàn)頭暈頭疼、嘔吐。

既往史：

高血壓病史1年，服用苯磺酸氨氯地平（1天1次，每次1片），血壓控制尚可；慢性乙型肝炎病史20年。

輔助檢查：

2024年10月15日來我院我科就診，進一步完善胸腹部CT：左上肺占位（4.4cmX3.2cm），考慮肺癌并縱隔及肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。右側(cè)腎上腺低密度結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。顱腦MRI：左小腦半球占位性病變（2.8cm*2.4cm），考慮轉(zhuǎn)移瘤。骨掃描未見骨轉(zhuǎn)移。

10月16日行CT引導(dǎo)下肺活檢術(shù)，11月18日病理報告：（左肺組織）浸潤性腺癌，局部伴鱗狀分化，結(jié)合免疫組化TTF1部分陽性，首先考慮肺來源。

免疫組化示:CK7（+）;CK20（-）;Villin（-）;TTF-1（部分+）;NapsinA（灶+）;P40（少許+）;CDX-2（-）;Ki-67（20%+）;c-met（1+）。PD-L1：5%。

10月24日基因檢測：EML4-ALK融合。

臨床診斷：

最終診斷為肺腺癌IV期（T2N2M1），EML4-ALK融合突變，PD-L1 5%。

初診原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、腎上腺轉(zhuǎn)移灶及腦轉(zhuǎn)移灶情況如下：

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治療決策

該患者最終診斷為肺腺癌IV期，EML4-ALK融合突變，PD-L1 5%。根據(jù)2024年《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》，ALK融合晚期NSCLC目前國內(nèi)獲批的藥物有克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊魯阿克，其中阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼作為優(yōu)選。三代ALK TKI化學(xué)結(jié)構(gòu)大不相同，其中洛拉替尼是唯一的小分子大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)，且分子量最小。小分子大環(huán)酰胺基團確立了洛拉替尼卓越的療效與血腦屏障穿透力的基礎(chǔ)，（1）大環(huán)緊湊結(jié)構(gòu)：與ATP口袋的結(jié)合位點更深、結(jié)合更強，而其他ALK TKIs均是長鏈，無法完全進入口袋；結(jié)構(gòu)柔性可折疊，且增加接觸面積，結(jié)合位點更多（2）大環(huán)內(nèi)酰胺基團結(jié)構(gòu)：提高親脂性，易于透過血腦屏障；在穿過血腦屏障及腫瘤表面的藥物外排作用小（3）分子量小：分子量為ALK TKI中最低；小分子更易于透過血腦屏障。

III期CROWN研究評估了洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的療效和安全性[2]，296例ALK陽性晚期NSCLC患者按1:1的比例隨機分配至洛拉替尼組（每日一次100 mg，n=149）或克唑替尼組（每日兩次250 mg，n=147）。主要終點為獨立中心審查（BICR）評估的無進展生存期（PFS），次要終點包括研究者評估的PFS、顱內(nèi)進展時間（IC-TTP）、總生存期（OS）和二次無進展生存期（PFS2）。5年隨訪后，洛拉替尼組的中位PFS仍未達(dá)到，而克唑替尼組為9.1個月（HR，0.19；95% CI，0.13-0.27）；洛拉替尼組的中位IC-TTP尚未達(dá)到，而克唑替尼組為16.4個月（HR，0.06；95% CI，0.03-0.12）。洛拉替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC的中位PFS超60個月，是目前晚期NSCLC領(lǐng)域報告的最長PFS，在肺癌診療領(lǐng)域具有里程碑式的意義。考慮患者有腦轉(zhuǎn)移，同時基于洛拉替尼一線治療的優(yōu)異表現(xiàn)，我們選擇給予患者一線使用洛拉替尼。

CROWN研究PFS

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治療效果

患者于2024年10月21日開始小腦病灶放療，具體為：DT=45Gy/15F，并于10月26日開始口服洛拉替尼100mg qd。口服靶向2月后第一次療效評估即達(dá)到部分緩解（PR），口服靶向4月后第二次療效評估見原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶仍繼續(xù)縮小，腎上腺轉(zhuǎn)移灶完全消失。整個治療過程中，口服洛拉替尼2月時出現(xiàn)短暫的下肢水腫，未給予處理自行消失。口服洛拉替尼6月時出現(xiàn)輕度高膽固醇和高甘油三酯血癥，給予匹伐他汀后恢復(fù)正常。整個治療過程中未出現(xiàn)體重增加、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、腎上腺轉(zhuǎn)移灶及腦轉(zhuǎn)移灶療效評估情況具體如下：

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總結(jié)與思考

患者肺腺癌IV期（T2N2M1），EML4-ALK融合突變，一線治療選擇ALK TKI。目前多種ALK TKIs已在不同國家獲批用于ALK陽性晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，如何選擇哪一種ALK TKI作為初治患者的一線治療，需要綜合考慮療效（ORR、PFS、OS）、安全性、生活質(zhì)量、證據(jù)級別、耐藥情況、患者臨床特征（是否腦轉(zhuǎn)移、融合變異等）以及經(jīng)濟情況等因素。

支持洛拉替尼作為一線治療優(yōu)選的理由如下：（1）一線使用洛拉替尼的PFS HR值最低，保守預(yù)測中位PFS1最長，且優(yōu)于一線二代TKI序貫治療的PFS1+PFS2；（2）持久控制腦轉(zhuǎn)移及預(yù)防腦轉(zhuǎn)移：改善顱內(nèi)進展時間（HR 0.07），1年中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進展率僅2.8%；（3）對EML4-ALK v3的抑制效果強；（4）不良反應(yīng)可管可控，停藥率僅7%，QoL較基線改善；（5）序貫治療增加洛拉替尼的耐藥性，導(dǎo)致療效降低。

支持洛拉替尼應(yīng)保留在后線使用的理由如下：（1）真實世界研究顯示，ALK陽性NSCLC的OS可達(dá)7年，相比于較長的OS，延長PFS的重要性相對較低；（2）后線治療可以彌補一線治療選擇的PFS差異，序貫順序并非關(guān)鍵；（3）基于洛拉替尼的強效顱內(nèi)活性，可視其為“全腦放射治療”的替代策略，從而推遲使用；（4）OS證據(jù)尚未完全明確；（5）存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性等安全性問題。

截至目前，尚缺乏直接比較洛拉替尼與二代ALK TKI作為ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療療效的臨床試驗。本病例在綜合評估患者疾病特征、藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)勢、及關(guān)鍵臨床研究證據(jù)后選擇洛拉替尼作為一線治療藥物，同時輔以局部腦部放療。治療結(jié)果顯示：患者對洛拉替尼反應(yīng)迅速且持續(xù)。首次療效評估即達(dá)PR，后續(xù)評估顯示原發(fā)灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶持續(xù)縮小，腎上腺轉(zhuǎn)移灶完全消失。顱內(nèi)病灶經(jīng)放療及洛拉替尼聯(lián)合干預(yù)后亦得到有效控制，治療耐受性總體良好。

病例作者簡介

- 許錦彪 -

• 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)腫瘤科 主治醫(yī)生

• 江西省整合醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤免疫治療分會委員

• 江西省整合醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)診療分會委員

• 江西省整合醫(yī)學(xué)學(xué)會肺癌分會青年委員會委員

• 江西省整合醫(yī)學(xué)學(xué)會肺癌分會經(jīng)皮介入治療專業(yè)委員會委員

• 江西省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會腫瘤細(xì)胞與臨床診療專委會委員

• 醫(yī)脈通2021年度最具影響力作者

• 擅長胸部腫瘤（ 肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺腫瘤）的診斷與治療。研究方向為肺癌的放療劑量分割、劑量遞增、放射敏感性、放療與免疫微環(huán)境關(guān)系。主持放療課題2項，以第一作者在國內(nèi)外發(fā)表放療相關(guān)文章8篇。

指導(dǎo)專家簡介

- 余鋒教授 -

• 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)中心副主任，高新院區(qū)腫瘤科主任，主任醫(yī)師

• 副教授，腫瘤學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師

• 致力于各種惡性腫瘤的診治，尤其是胸部腫瘤的內(nèi)科治療

• 主持國自然基金2項，省級基金2項

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤放射防護專委會委員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員委員

• 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會疼痛學(xué)專業(yè)委員會

• 江西省醫(yī)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)診療分會副主委

• 江西省整合醫(yī)學(xué)會肺癌分會副主委

• 江西省整合醫(yī)學(xué)會腫瘤免疫治療副主委

• 江西省整合醫(yī)學(xué)會腫瘤靶向治療副主委

• 江西省抗癌協(xié)會腫瘤化療專委會常委

• 江西省“遠(yuǎn)航工程”學(xué)者

參考文獻

[1]田紅霞,張緒超. 非小細(xì)胞肺癌第三代ALK抑制劑洛拉替尼的耐藥機制及其相關(guān)研究進展[J]. 循證醫(yī)學(xué),2024,24（3）:178-192. DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.202404009.

[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42（29）:3400-3409.

審校：Faline

排版：Faline

執(zhí)行：Faline

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