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Cancer Cell：新型siRNA，選擇性靶向抑制腫瘤KRAS G12V突變

2025-06-23 12:09:29　來源: 生物世界

上海舉報

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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

KRAS基因的錯義突變常常導致其持續激活，從而引發下游信號級聯失調，進而驅動腫瘤發生。

基因突變存在于近 25%的人類癌癥中，并且在一些最常見的癌癥類型中頻繁出現，例如肺癌（35%）、結直腸癌（49%）和胰腺腺癌（92%）。

在所有的

基因突變中，

最為常見，分別占比 29%、23% 和 15%。一直以來，KRAS 被認為是難成藥靶點，直到最近才有兩款小分子抑制劑獲批上市，分別是索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib），均靶向抑制

，這也意味著，更多的

基因突變仍無藥可用，因此，迫切需要開發能夠靶向

以外突變的特異性抑制劑。

2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員合作，在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor 的研究論文。

該研究開發了一款首創（first-in-class）的 EGFR 導向的 siRNA 藥物，可選擇性靶向抑制腫瘤中的常見

基因突變類型——KRASG12V

盡管

是癌癥中第二常見的

基因突變類型，但目前還沒有直接靶向

的抑制劑獲批上市。

自 2018 年以來，美國 FDA 已陸續批準了 7 款基于RNA 干擾（RNAi）的 siRNA 藥物上市，用于罕見病及高膽固醇血癥等疾病的治療，然而，目前尚無用于癌癥治療的 RNAi 藥物獲批上市，其用于癌癥治療面臨著諸多障礙——包括缺乏對癌組織的特異性靶向、寡核苷酸易被核酸酶降解，以及在血液循環中被快速清除等。近年來，將靶向配體與化學修飾的 siRNA 偶聯起來的方法，在克服上述障礙方面展現出了顯著的前景。

考慮到表皮生長因子受體（EGFR）在多種癌癥類型中高表達，研究團隊將EGFR 結合肽（GE11C）與特異性靶向

siRNA偶聯起來，從而構建了 EGFR 導向的、高度特異性的 RNAi 分子——EFTX-G12V，它能夠特異性靶向癌細胞并抑制

的表達，在治療活性方面優于泛

siRNA，具有更強的癌癥抑制效果（這表明非突變型 KRAS 基因可能具有抗腫瘤作用）。利用靶向 RNAi 遞送平臺，研究團隊在多種癌癥模型中實現了對

的有效沉默，并取得了顯著的抗腫瘤活性。

研究團隊表示，該技術高度模塊化，只需替換其中的 siRNA 序列，理論上可以靶向抑制幾乎任何致癌基因。此外，這種二合一模式，還有助于克服耐藥性，增強治療效果的持久性。

該研究的亮點：

EFTX-G12V 是一種高效、選擇性靶向
KRAS
G12V
突變的 siRNA 抑制劑；
通過 EGFR 導向遞送 EFTX-G12V，可將藥物優先遞送到腫瘤組織；
EFTX-G12V 能抑制肺癌、結腸癌和胰腺癌模型中的腫瘤生長；
EFTX-G12V 通過獨特的信號轉導機制在體內表現優于泛 KRAS siRNA。

總的來說，這項研究代表了基于 RNAi 的 siRNA 藥物在靶向致癌基因突變方面的一項重大技術進步，為

靶向治療提供了新的生物學見解，對藥物毒性及治療效果方面具有更廣泛的臨床意義。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00225-9

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