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一款新藥從設(shè)計(jì)、研發(fā)、臨床試驗(yàn)到走向市場(chǎng)，通常需耗費(fèi)超過(guò)26億美元的資金與10至15年的時(shí)間，而且越往后期成本越高。

比如，不適當(dāng)?shù)乃幬锶绻M(jìn)入臨床試驗(yàn)，除了因?yàn)闆](méi)有期望的治療效果而浪費(fèi)醫(yī)護(hù)和病人的大量時(shí)間和精力，更可能因?yàn)槠錆撛诘母弊饔枚鴮?duì)病人的生命安全產(chǎn)生威脅。

如何在研發(fā)早期快速、精準(zhǔn)地判定藥物的潛在治療屬性，成為當(dāng)前藥物設(shè)計(jì)與篩選中的關(guān)鍵問(wèn)題。

近期，香港理工大學(xué)、四川大學(xué)、鵬城實(shí)驗(yàn)室的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《Briefings in Bioinformatics》期刊上發(fā)表了最新研究成果 GraphATC。

該方法借助原子級(jí)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，僅需 1.53 毫秒，即可完成一種藥物ATC藥性進(jìn)行預(yù)判（如：該藥物是否可以治療呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等），為藥物篩選與開(kāi)發(fā)提供了一種高效的技術(shù)路徑，從而規(guī)避因盲目進(jìn)入臨床試驗(yàn)而帶來(lái)的各種風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)據(jù)集和代碼都已開(kāi)源！

文章作者包括來(lái)自 3 所高校或研究機(jī)構(gòu)的張翁漁，田奇，曹溢，范文琦，蔣冬梅，王耀威，李青，魏驍勇。魏驍勇教授為本文通訊作者。

期刊主頁(yè)：https://doi.org/10.1093/bib/bbaf194

數(shù)據(jù)集和代碼：https://github.com/lookwei/GraphATC

文章PDF：https://academic.oup.com/bib/article-pdf/26/2/bbaf194/63012495/bbaf194.pdf

PaperWithCode：https://paperswithcode.com/dataset/atc-graph

ATC藥物分類(lèi)系統(tǒng)簡(jiǎn)介

ATC（Anatomical Therapeutic Chemical）分類(lèi)系統(tǒng)是由世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的全球通用藥物分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。該系統(tǒng)根據(jù)藥物的作用器官或系統(tǒng)、治療用途、藥理機(jī)制及化學(xué)特性，將藥物的活性成分劃分為五個(gè)層級(jí)，其中從第一級(jí)到第五級(jí)分別表示解剖學(xué)，治療學(xué)，藥理學(xué)，化學(xué)，以及化合物上的分類(lèi)。

例如，在新冠期間，對(duì)乙酰氨基酚（泰諾、撲熱息痛的主要成分）是一種常用的退熱藥，能夠有效緩解新冠癥狀。對(duì)乙酰氨基酚的ATC代碼是N02BE01，第一級(jí)N表示神經(jīng)系統(tǒng)，第二級(jí)02表示止痛藥，第三級(jí)B表示其他止痛退藥及退熱藥，第四級(jí)E表示苯胺類(lèi)，第五級(jí)01表示乙酰氨基酚。

當(dāng)前藥物分類(lèi)方法面臨的挑戰(zhàn)

1.數(shù)據(jù)集陳舊與覆蓋有限：主流藥物分類(lèi)數(shù)據(jù)集未能覆蓋近年新上市的藥物，且多數(shù)僅含ATC系統(tǒng)的第一級(jí)標(biāo)簽，難以滿足精細(xì)化研發(fā)所需。

2.深層分類(lèi)樣本稀缺：ATC系統(tǒng)中更細(xì)粒度的第二至五級(jí)，因數(shù)據(jù)稀缺難以訓(xùn)練有效模型，成為藥物建模中的瓶頸。

3.表示方法能力不足：傳統(tǒng)方法依賴(lài)SMILES等線性字符串或預(yù)定義分子指紋，難以捕捉復(fù)雜結(jié)構(gòu)間的拓?fù)渑c相互作用。

圖1：GraphATC框架圖

GraphATC

GraphATC的核心創(chuàng)新在于將藥物結(jié)構(gòu)建模為圖結(jié)構(gòu)，利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)捕捉原子與鍵之間的高階關(guān)聯(lián)關(guān)系。具體而言，該研究在兩大關(guān)鍵方向進(jìn)行了系統(tǒng)性改進(jìn)：

1.構(gòu)建更全面的ATC分類(lèi)數(shù)據(jù)集

團(tuán)隊(duì)首先全面整合并擴(kuò)充了現(xiàn)有的ATC藥物數(shù)據(jù)集。為此，團(tuán)隊(duì)從多個(gè)國(guó)際權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)（如KEGG、PubChem、ChEMBL等）中收集了最新的藥物信息，通過(guò)嚴(yán)格的清洗、校驗(yàn)和數(shù)據(jù)融合，構(gòu)建出一個(gè)覆蓋最廣、數(shù)據(jù)最全的ATC-GRAPH數(shù)據(jù)集，如圖1A所示。

如圖2所示，這一數(shù)據(jù)集不僅顯著擴(kuò)大了藥物種類(lèi)和數(shù)量，還首次覆蓋了世界衛(wèi)生組織ATC體系的五個(gè)層級(jí)，從廣義的藥物類(lèi)別細(xì)化到具體化學(xué)成分，確保每種藥物都有完整、準(zhǔn)確的多級(jí)標(biāo)簽。

這一全面的數(shù)據(jù)整合過(guò)程，不僅克服了現(xiàn)有數(shù)據(jù)集普遍存在的「數(shù)據(jù)老舊」、「標(biāo)簽缺失」、「覆蓋不足」等問(wèn)題，也極大提升了數(shù)據(jù)集的時(shí)效性和代表性，為后續(xù)的模型訓(xùn)練和高精度藥物分類(lèi)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖2：ATC-GRAPH與現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)對(duì)比

2.構(gòu)造更精確的藥物表示形式

為解決傳統(tǒng)分子序列表示（SMILES）在結(jié)構(gòu)表達(dá)上的局限性，GraphATC采用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行建模（圖1B），同時(shí)針對(duì)特定藥物種類(lèi)引入以下設(shè)計(jì)：

·加入虛擬原子與虛擬化學(xué)鍵：如圖1C所示，對(duì)于聚合物，模型在結(jié)構(gòu)連接點(diǎn)引入「虛擬原子」和「虛擬化學(xué)鍵」作為中介，使模型能夠捕捉單體間的交互關(guān)系。實(shí)驗(yàn)顯示該機(jī)制可使聚合物類(lèi)藥物分類(lèi)準(zhǔn)確率提升14.74%。

·引入基于RNN的子圖融合機(jī)制：如圖1D所示，對(duì)于多成分藥物，GraphATC利用RNN對(duì)各組分進(jìn)行加權(quán)聚合，根據(jù)組分分子量與結(jié)構(gòu)復(fù)雜度自適應(yīng)地調(diào)整各組分對(duì)整體分類(lèi)的影響。相比平均融合策略，該方法在多成分分類(lèi)中提升準(zhǔn)確率14.46%。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

團(tuán)隊(duì)在三個(gè)數(shù)據(jù)集、ATC第一級(jí)、ATC第二級(jí)上對(duì)GraphATC進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，GraphATC均取得了最優(yōu)性能，如表1、表2所示。

表1：與SOTA方法在ATC第一級(jí)上的性能比較。最佳結(jié)果以粗體顯示。

表2：與SOTA方法在ATC第二級(jí)上的性能比較。最佳結(jié)果以粗體顯示。

此外，模型在復(fù)雜藥物上的結(jié)構(gòu)關(guān)注機(jī)制表現(xiàn)顯著：

·在聚合物藥物中加入虛擬原子與虛擬化學(xué)鍵后，注意力由原先集中于單體中心，拓展至連接位點(diǎn)，如圖3所示。

·在多成分藥物中引入子圖融合機(jī)制后，注意力由原先集中于較大子成分，擴(kuò)散至多個(gè)子成分，如圖4所示。

圖3：在聚合物藥物中加入虛擬原子與虛擬化學(xué)鍵后的注意力圖

圖4：在多成分藥物中引入子圖融合機(jī)制后的注意力圖

總結(jié)

GraphATC提出了一種以圖結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物多級(jí)分類(lèi)的可行框架，顯著提升了分類(lèi)精度與推理效率。其主要貢獻(xiàn)包括：

·構(gòu)建了當(dāng)前覆蓋最廣的ATC-GRAPH多級(jí)分類(lèi)數(shù)據(jù)集；

·首次將ATC分類(lèi)任務(wù)擴(kuò)展至更細(xì)粒度的第二級(jí)；

·優(yōu)化模型對(duì)復(fù)雜藥物結(jié)構(gòu)的精確表達(dá)能力；

·實(shí)現(xiàn)了分類(lèi)性能和推理速度的雙重優(yōu)化。

該方法為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)、藥效預(yù)測(cè)、以及分子生成等任務(wù)提供了重要參考框架，也為AI輔助藥物研發(fā)建立了更為堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。或許未來(lái)某天，當(dāng)一種新型疾病襲來(lái)，AI在短時(shí)間內(nèi)就能從海量藥物中鎖定解藥。

GraphATC的數(shù)據(jù)集和代碼均已開(kāi)源，歡迎大家嘗試！