剛剛，Google DeepMind 推出一款新型 DNA 序列模型——AlphaGenome，該模型可以助力調(diào)控變異-效應(yīng)的預(yù)測(cè)，有望為基因組功能研究提供新視角，目前已經(jīng)可以通過 API 獲取。

圖 | AlphaGenome 的架構(gòu)（來(lái)源：https://storage.googleapis.）

相關(guān)論文的共同一作包含一位名為 Jun Cheng 的華人作者。他目前在 Google DeepMind 擔(dān)任研究人員。資料顯示，其博士畢業(yè)于德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)。

圖 | Jun Cheng（來(lái)源：https://chengjun.me/）

據(jù)介紹，AlphaGenome 能夠更全面、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)人類 DNA 序列中的單個(gè)變異或突變?nèi)绾斡绊懥艘幌盗姓{(diào)控基因的生物過程，并能輸出高分辨率預(yù)測(cè)結(jié)果。

DeepMind 研究副總裁普什米特·科利（Pushmeet Kohli）表示：“我們首次創(chuàng)建了一個(gè)單一模型，將理解基因組所面臨的許多不同挑戰(zhàn)統(tǒng)一起來(lái)。”不過，他也表示：“AlphaGenome 可能不會(huì)完整地模擬整個(gè)細(xì)胞……但它開始在某種程度上揭示 DNA 更廣泛的語(yǔ)義。”

據(jù)了解，AlphaGenome 試圖探索有關(guān)改變 DNA 字母如何改變基因活性的背后機(jī)制，以及試圖回答最終基因突變?nèi)绾斡绊懭祟惤】颠@一基本問題，以便進(jìn)一步地簡(jiǎn)化生物學(xué)家的工作。美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的計(jì)算生物學(xué)家迦勒·拉羅（Caleb Lareau）提前接觸了 AlphaGenome，他說(shuō)：“我們擁有構(gòu)成人類基因組的 30 億個(gè) DNA 字母，但每個(gè)人都略有不同，我們并不完全了解這些差異的作用。這是迄今為止模擬這種情況最強(qiáng)大的工具。”拉羅表示，AlphaGenome 不會(huì)從根本上改變他的實(shí)驗(yàn)室日常工作方式，但可能會(huì)允許進(jìn)行新類型的研究。例如，有時(shí)醫(yī)生會(huì)遇到患有極罕見癌癥、帶有不熟悉突變的患者。AlphaGenome 可以指出哪些突變才是真正導(dǎo)致根本問題的原因，從而為治療指明方向。

為了推動(dòng)學(xué)界研究，Google DeepMind 通過 AlphaGenome API 提供 AlphaGenome 預(yù)覽版，目前僅供非商業(yè)研究使用，并計(jì)劃在未來(lái)發(fā)布該模型。預(yù)計(jì)其將幫助研究人員更好地理解基因組功能、疾病生物學(xué)，并最終推動(dòng)新的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)和新療法的開發(fā)。需要注意的是，本次模型并未針對(duì)直接臨床目的進(jìn)行設(shè)計(jì)或驗(yàn)證。

AlphaGenome：能分析多達(dá) 100 萬(wàn)個(gè) DNA 堿基，并能以單個(gè)堿基的分辨率進(jìn)行預(yù)測(cè)

而與現(xiàn)有的 DNA 序列模型相比，AlphaGenome 具有幾個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)：

第一，其具備高分辨率的長(zhǎng)序列上下文。該模型能夠分析多達(dá) 100 萬(wàn)個(gè) DNA 堿基，并能以單個(gè)堿基的分辨率進(jìn)行預(yù)測(cè)。長(zhǎng)序列上下文對(duì)于覆蓋遠(yuǎn)距離調(diào)控基因的區(qū)域至關(guān)重要，而堿基分辨率對(duì)于捕捉精細(xì)的生物學(xué)細(xì)節(jié)也至關(guān)重要。以往的模型不得不在序列長(zhǎng)度和分辨率之間做出權(quán)衡，這限制了它們能夠聯(lián)合建模并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的模態(tài)范圍。AlphaGenome 解決了這一局限性，同時(shí)沒有顯著增加訓(xùn)練資源，訓(xùn)練單個(gè) AlphaGenome 模型（不進(jìn)行蒸餾）僅需四小時(shí)，且所需的計(jì)算預(yù)算僅為訓(xùn)練原始 Enformer 模型的一半。

第二，其具備綜合多模態(tài)預(yù)測(cè)能力。通過解鎖對(duì)長(zhǎng)輸入序列的高分辨率預(yù)測(cè)，AlphaGenome 能夠預(yù)測(cè)最廣泛的模態(tài)范圍。在此過程中，AlphaGenome 能為研究人員提供關(guān)于基因調(diào)控復(fù)雜步驟的更全面信息。

第三，其具備高效變體評(píng)分能力。除了能夠預(yù)測(cè)多種分子特性外，AlphaGenome 還能在一秒鐘內(nèi)高效評(píng)估一個(gè)基因變異對(duì)所有這些特性的影響。它通過對(duì)比突變序列與未突變序列的預(yù)測(cè)結(jié)果，并針對(duì)不同模態(tài)采用不同方法高效總結(jié)這種對(duì)比來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能。

第四，其具備新型剪接位點(diǎn)建模能力。許多罕見的遺傳性疾病，如脊髓性肌萎縮癥和某些類型的囊性纖維化，可能是由 RNA 剪接錯(cuò)誤引起的。RNA 剪接是一個(gè)過程，在此過程中，RNA 分子的部分被移除或“剪掉”，剩余的端部重新連接。AlphaGenome 首次能夠直接從序列中明確模擬這些連接點(diǎn)的位置和表達(dá)水平，從而能夠幫助人們更深入地了解遺傳變異對(duì) RNA 剪接的影響。

基因組是我們細(xì)胞的指令手冊(cè)，它是一套完整的 DNA 序列，幾乎指導(dǎo)著生物體的每一個(gè)部分，從外觀和功能到生長(zhǎng)和繁殖。基因組 DNA 序列中的微小變異可以改變生物體對(duì)環(huán)境的反應(yīng)或?qū)膊〉囊赘行浴５牵诜肿铀缴辖庾x基因組的指令是如何被讀取的，以及當(dāng)發(fā)生微小的 DNA 變異時(shí)會(huì)發(fā)生什么，仍然是生物學(xué)最大的謎團(tuán)之一。

德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)計(jì)算醫(yī)學(xué)教授朱利安·加尼厄（Julien Gagneur）表示：“癌癥的一個(gè)標(biāo)志是 DNA 中的特定突變會(huì)使錯(cuò)誤的基因在錯(cuò)誤的環(huán)境中表達(dá)。這種類型的工具在識(shí)別哪些突變會(huì)破壞正常基因表達(dá)方面非常重要。”同樣的方法也可以應(yīng)用于患有罕見遺傳疾病的患者，其中許多人即使他們的 DNA 已經(jīng)被解碼，也從未了解到他們病情的根源。“我們可以獲得他們的基因組，但我們不知道哪些基因改變會(huì)導(dǎo)致疾病。”加尼厄說(shuō)表示。因此，他認(rèn)為AlphaGenome 可以為醫(yī)學(xué)研究人員提供一種診斷此類病例的新方法。

據(jù)介紹，AlphaGenome 模型以長(zhǎng) DNA 序列（最多 100 萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)）為輸入，并能預(yù)測(cè)數(shù)千個(gè)表征其調(diào)控活性的分子特性。該模型還能通過比較突變序列與未突變序列的預(yù)測(cè)結(jié)果，對(duì)基因變異或突變的影響進(jìn)行評(píng)分。

預(yù)測(cè)屬性包括基因在不同細(xì)胞類型和組織中的起始位置和終止位置、剪接位置、產(chǎn)生的 RNA 量，以及哪些 DNA 堿基是可接近的、彼此靠近的或被某些蛋白質(zhì)結(jié)合的。訓(xùn)練數(shù)據(jù)則來(lái)源于一些大型公共聯(lián)盟，包括 ENCODE、GTEx、4D Nucleome 和 FANTOM5，這些聯(lián)盟通過實(shí)驗(yàn)測(cè)量了這些屬性，涵蓋了數(shù)百種人類和小鼠細(xì)胞類型和組織中基因調(diào)控的重要模式。

另?yè)?jù)悉，AlphaGenome 架構(gòu)利用卷積層來(lái)初步檢測(cè)基因組序列中的短模式，借助 Transformer 在序列的所有位置之間傳遞信息，并通過最后的一系列層將檢測(cè)到的模式轉(zhuǎn)化為針對(duì)不同模態(tài)的預(yù)測(cè)。在訓(xùn)練過程中，針對(duì)單個(gè)序列的這種計(jì)算會(huì)分布在多個(gè)相互連接的張量處理單元（TPU，Tensor Processing Units）上進(jìn)行。

據(jù)了解，該模型基于 Google DeepMind 之前的基因組學(xué)模型 Enformer 構(gòu)建，并與專門用于分類蛋白質(zhì)編碼區(qū)域內(nèi)變異影響的 AlphaMissense 相輔相成。蛋白質(zhì)編碼區(qū)域占基因組的 2%。其余 98% 的區(qū)域稱為非編碼區(qū)，對(duì)于協(xié)調(diào)基因活性至關(guān)重要，且包含許多與疾病相關(guān)的變異。而 AlphaGenome 為解讀這些廣闊的序列及其內(nèi)的變異提供了新的視角。

未來(lái)，AlphaGenome 將允許那些目前只能在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的某些類型實(shí)驗(yàn)遷移到計(jì)算機(jī)上開展虛擬實(shí)驗(yàn)。例如，假如一些熱心人士捐贈(zèng)了 DNA，針對(duì)這些 DNA 進(jìn)行研究往往會(huì)發(fā)現(xiàn)數(shù)千種遺傳差異，而每種差異都會(huì)略微增加或降低一個(gè)人患阿爾茨海默病等疾病的幾率，因此這類研究具有重要意義。

不過，不要指望 AlphaGenome 能對(duì)個(gè)人做出太多預(yù)測(cè)。它提供的是基因活性的具體分子細(xì)節(jié)的線索，而不是像美國(guó) DNA 鑒定公司 23andMe 的產(chǎn)品那樣能夠揭示一個(gè)人的特征或祖先。Google DeepMind 也在一份聲明中表示：“我們尚未為個(gè)人基因組預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)或驗(yàn)證 AlphaGenome，這是 AI 模型已知的挑戰(zhàn)。”

（來(lái)源：https://storage.googleapis.com/deepmind-media/paper）

在各項(xiàng)基準(zhǔn)測(cè)試中均展現(xiàn)頂尖性能，已被用于研究癌癥相關(guān)突變潛在機(jī)制

目前，AlphaGenome 已經(jīng)在廣泛的基因組預(yù)測(cè)基準(zhǔn)測(cè)試中取得了最先進(jìn)的性能，例如預(yù)測(cè) DNA 分子的哪些部分將緊密相鄰，預(yù)測(cè)基因變異是否會(huì)增加或減少基因的表達(dá)，或者預(yù)測(cè)它是否會(huì)改變基因的剪接模式。

（來(lái)源：Google DeepMind）

在對(duì)單條 DNA 序列進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，AlphaGenome 在 24 項(xiàng)評(píng)估中有 22 項(xiàng)表現(xiàn)優(yōu)于最佳外部模型。而在預(yù)測(cè)變異的調(diào)控效應(yīng)時(shí)，它在 26 項(xiàng)評(píng)估中有 24 項(xiàng)表現(xiàn)與最佳外部模型相當(dāng)或更優(yōu)。

據(jù)了解，此次比較包括專門用于各項(xiàng)任務(wù)的模型。而 AlphaGenome 是唯一能夠聯(lián)合預(yù)測(cè)所有評(píng)估模態(tài)的模型，這凸顯了其通用性。

AlphaGenome 的通用性使研究人員能夠通過一次 API 調(diào)用，同時(shí)探索一個(gè)變體對(duì)多種模態(tài)的影響。這意味著研究人員可以更快地生成和測(cè)試假設(shè)，而無(wú)需使用多個(gè)模型來(lái)研究不同的模態(tài)。

此外，AlphaGenome 的出色表現(xiàn)表明，它已在基因調(diào)控的背景下學(xué)習(xí)了相對(duì)通用的 DNA 序列表示方法。一旦該模型得到完全發(fā)布，研究人員將能夠根據(jù)自己的數(shù)據(jù)集對(duì)其進(jìn)行調(diào)整和微調(diào)，以更好地解決他們獨(dú)特的研究問題。

因此，這種方法提供了一個(gè)靈活且可擴(kuò)展的架構(gòu)。通過擴(kuò)展訓(xùn)練數(shù)據(jù)，AlphaGenome 的能力可以得到提升，從而取得更好的性能，覆蓋更多的物種，或納入額外的模態(tài)使模型變得更加全面。

而 AlphaGenomes 的預(yù)測(cè)能力，也將有助于多個(gè)研究方向的發(fā)展：

其一，用于疾病理解：通過更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)基因突變，AlphaGenome 可幫助研究人員更精確地查明疾病的潛在原因，并更好地解釋與某些特征相關(guān)的變異的功能影響，從而可能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。并且，該模型特別適合研究具有潛在重大影響的罕見變異，例如研究導(dǎo)致罕見孟德爾遺傳病的變異。

其二，用于合成生物學(xué)：其預(yù)測(cè)結(jié)果可用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)具有特定調(diào)控功能的合成 DNA，例如設(shè)計(jì)僅在神經(jīng)細(xì)胞中激活基因，而在肌肉細(xì)胞中不激活的 DNA。

其三，用于基礎(chǔ)研究：它可以通過協(xié)助繪制基因組關(guān)鍵功能元件圖譜并明確其作用，以及識(shí)別調(diào)節(jié)特定細(xì)胞類型功能的最基本 DNA 指令，來(lái)加速人們對(duì)基因組的理解。例如，Google DeepMind 團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用 AlphaGenome 來(lái)研究癌癥相關(guān)突變的潛在機(jī)制。在一項(xiàng)針對(duì) T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL，T-cell acute lymphoblastic leukemia）患者的現(xiàn)有研究中，研究人員觀察到基因組中特定位置的突變。利用 AlphaGenome，可以預(yù)測(cè)這些突變會(huì)通過引入 MYB DNA 結(jié)合基序來(lái)激活鄰近的 TAL1 基因，這不僅能復(fù)制已知的疾病機(jī)制，并凸顯了 AlphaGenome 將特定非編碼變異與疾病基因聯(lián)系起來(lái)的能力。

雖然 AlphaGenome 能夠預(yù)測(cè)分子結(jié)果，但它無(wú)法全面揭示遺傳變異如何導(dǎo)致復(fù)雜性狀或疾病，因此這通常涉及更廣泛的生物過程比如發(fā)育和環(huán)境因素，而這超出了本次模型的直接應(yīng)用范圍。目前，Google DeepMind 團(tuán)隊(duì)并未將 AlphaGenome 設(shè)計(jì)或驗(yàn)證用于個(gè)人基因組預(yù)測(cè)。相反，該團(tuán)隊(duì)更側(cè)重于描述其在個(gè)體遺傳變異上的表現(xiàn)特征。

總的來(lái)說(shuō)，AlphaGenome 標(biāo)志著 DNA 研究向前邁出了重要一步，但同時(shí)也要認(rèn)識(shí)到其目前的局限性。與其他基于序列的模型一樣，其依然很難準(zhǔn)確捕捉距離非常遠(yuǎn)的調(diào)控元件的影響（比如距離超過 10 萬(wàn)個(gè) DNA 堿基的調(diào)控元件）。因此，Google DeepMind 團(tuán)隊(duì)的另一個(gè)重點(diǎn)是進(jìn)一步提高模型捕捉細(xì)胞和組織特異性模式的能力。

參考資料：

https://www.technologyreview.com/2025/06/25/1119345/google-deepmind-alphagenome-ai/

https://storage.googleapis.com/deepmind-media/papers/alphagenome.pdf

https://chengjun.me/

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍