一、“異頭碳效應”和“金屬異頭碳效應”

立體電子效應是現代有機化學的核心內容之一。傳統的構象理論認為：在六元環狀化合物的椅式構象中，空間位阻較大的基團處于平伏鍵的位置可以消除不利的1,3直立鍵的空間排斥作用。

然而，Edward于1955年首次在吡喃糖中發現：當1位C上有鹵素(F，Cl，Br)、烷氧基、酰氧基等吸電子基團時，它們卻傾向于處于直立鍵。

深入的研究表明，當這些吸電子基團處于直立鍵時，有助于吡喃糖上的氧原子的孤對電子與C―X反鍵軌道的最大重疊或最小化偶極-偶極作用，從而增強該構象的穩定性，這就是大家熟知的異頭碳效應(anomeric effect) 。

隨著過渡金屬催化糖基化反應的快速發展，逐漸出現過渡金屬在異頭碳位置的立體偏向問題。例如，Walczak教授課題組的計算化學研究表明，當雜環體系的異頭碳位置連接過渡金屬配合物時，該取代基的立體構象同樣傾向于占據直立鍵。這項研究進一步拓寬了異頭碳效應的應用范圍，是有機化學研究的前沿領域。金屬異頭碳效應的深入研究，為發展更加高效、高選擇性的催化糖基化反應提供有效的指導，具有重要的理論和實踐意義。同時，通過研究金屬異頭碳效應的發展歷程，可以加深有機化學相關專業同學對立體電子效應的認識和理解，并逐步認識科學理論的發展規律。

二、金屬異頭碳效應的影響因素

1、金屬元素的種類和氧化態對金屬異頭碳效應的影響

原理：利用密度泛函理論計算(DFT)對金屬配合物的立體構象進行了能量分析。通過計算不同金屬基團(M)取代的四氫吡喃化合物平伏鍵構象(Eeq)與直立鍵構象(Eax)間的能量差ΔE，用以判斷金屬異頭碳效應的相對強弱(下圖)。若直立鍵構象的能量低于平伏鍵構象的能量(即ΔE > 0時)，表明該化合物具有金屬異頭碳效應。

計算結果表明：

①取代基為堿金屬和堿土金屬(Li，Na，K，Be，Mg，Ca)的ΔE均為負值，說明1、2主族的金屬化合物不具有金屬異頭碳效應。

這顯然與堿金屬和堿土金屬元素較小的電負性有關。金屬元素的電負性小，則相應的C―M反鍵軌道σ* C―M接受氧原子上孤對電子的能力減弱，超共軛效應減弱，導致異頭碳效應減弱。

②當取代基為過渡金屬元素時(Ni，Pd，Pt，Cu，Ag，Au，Zn，Cd，Hg)，ΔE為正值，表明具有顯著的金屬異頭碳效應。同一族的金屬元素，隨著電負性和原子半徑的周期性變化，異頭碳效應的程度隨周期數增加而遞增。例如，第11族元素(Cu，Ag，Au)取代的四氫吡喃化合物普遍具有較好的金屬異頭碳效應(ΔE > 0)。

③即使是同一種金屬元素，不同的氧化態也會影響金屬異頭碳效。研究表明，高氧化態的金屬取代基通常表現出更強的金屬異頭碳效應。例如，當金屬取代基為一價的Cu(I)Py時，ΔE = 0.74 kcal·mol?1；升高金屬銅的氧化態為二價的Cu(II)ClPMe3時，ΔE = 5.90 kcal·mol?1，金屬異頭碳效應明顯增強。

其他金屬元素如Ag、Au也表現出了相似的規律。究其原因，當金屬的氧化態升高時，它的電負性也隨之提高，進而增強了C―M鍵的極化作用，降低了C―M反鍵軌道σ* C―M的能量，有效地增強了其與氧原子孤對電子之間的超共軛作用。

2、配體對金屬異頭碳效應的影響

通過配體可以有效調節金屬絡合物的電性和空間位阻，可以調節金屬異頭碳效應。與其他配體相比，具有強給電子能力的卡賓配體會明顯削弱金屬異頭碳效應。例如，當金屬銅的配體為氮雜環卡賓(CuIm)時，ΔE = 0.03 kcal·mol?1；而當吡啶作為配體時，Cu(0)Py的ΔE = 0.74 kcal·mol?1。

值得一提的是，雖然計算結果表明金屬Ni(I)、Pd(I)取代基具有較強的金屬異頭碳效應(ΔE分別為2.67、2.77 kcal·mol?1)，然而當其分別與單齒膦、胺配體配位時則無金屬異頭碳效應。這不僅是因為配體的強給電子效應，還與配體的空間位阻息息相關。空間位阻較大的配體抑制金屬取代基處于直立鍵的傾向，因此削弱了金屬異頭碳效應。

3、底物對金屬異頭碳效應的影響

底物結構同樣影響金屬異頭碳效應。取代單糖的金屬異頭碳效應也受到分子C2位取代基的影響。例如，第10族元素(Ni，Pd，Pt)在一系列C2位取代的糖類化合物無異頭碳效應，這可能與C2位取代基團和金屬取代基的空間排斥相關。相反，第11族的元素(Cu，Ag，Au)卻表現出了較強的異頭碳效應，而第12族元素(Zn，Cd，Hg)在D-甘露糖(D-mannose)中無異頭碳效應。

這是由于甘露糖C2位的甲氧基和金屬正電中心相互作用，使平伏鍵構象能量顯著下降，顯著削弱了金屬異頭碳效應。

雖然上文討論的糖類衍生物都是環狀化合物，與之類似的鄰位交叉效應同樣存在于鏈狀化合物。例如，對于金屬取代二甲醚，第10族(Ni，Pd，Pt)，第11族(Cu，Ag，Au)金屬傾向于順式構象。因為在這種構象時，氧上孤對電子可以和C―M反鍵軌道σ* C―M達到最大的重疊。

需要指出的是，線性分子中鄰位交叉效應受金屬配體位阻的影響較小。因此，對于環狀底物中不具有異頭碳效應的單齒膦、胺配體配位的Ni(II)、Pd(II)絡合物，卻在鏈狀底物中表現出鄰位交叉效應。

另一個值得注意的地方是在鏈狀體系中，鄰位交叉效應受氮雜環卡賓給電子能力的削弱更為明顯，氮雜環卡賓配位的金屬取代基則傾向于對位構象(ΔE < 0)。

三、金屬異頭碳效應的應用

金屬異頭碳效應在指導發展高效、高選擇性的糖類分子修飾方面有著十分廣闊的應用前景。例如，Walczak課題組巧妙地設計了一類金屬Ni/Ir協同催化體系，實現了糖分子異頭碳的立體選擇性芳基化修飾。

首先，底物a和Ir催化劑在光照條件下產生異頭碳自由基中間體b，b與Ni(II)中間體結合形成具有直立鍵構象的金屬有機化合物中間體c，再經過立體專一性的還原消除反應得到最終產物d。反應的高立體選擇性一方面來源于高氧化態的Ni和異頭碳自由基中間體b結合是以立體構型保持的方式進行的。另一方面，后續生成的金屬有機化合物中間體c也表現出較強的金屬異頭碳效應，這些機理過程均得到了相應的DFT計算的驗證。

文章來源：Yilun Li, Xianggui Zhang, Yaofeng Yuan, Keyin Ye. Metallo-Anomeric Effect[J]. University Chemistry, 2023, 38(5): 119-123.

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