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這是基因療法首次在人類患者中實現定制化臨床應用，有望為數百種罕見疾病帶來變革性的精準醫療方案。

撰文 | 燕小六

責編丨汪 航

當地時間5月15日，一個國際研究團隊在《新英格蘭醫學雜志》發表論文稱，他們成功為一名患有罕見遺傳病的嬰兒實施了定制化基因編輯治療。

這名9個月大的嬰兒患有一種無法有效代謝蛋白質的致命罕見病。研究人員利用CRISPR基因編輯技術開發出定制化療法，在嬰兒的肝細胞中成功糾正致病的特定基因突變。

從確診到接受治療，過程僅耗時6個月。截至今年4月，患兒已接受3劑次基因編輯治療，未發生嚴重不良反應。在他體內，因基因突變而受損的肝細胞被部分修復，血液中的有毒氨積聚也得以逆轉。

美國國立衛生研究院當天發表聲明稱，這是基因療法首次在人類患者中實現定制化臨床應用，為將來開發針對其他罕見病的定制化基因療法奠定了基礎。

“它標志著新的醫學時代來臨。成千上萬被傳統制藥市場忽視的罕見遺傳病患者，或有望通過定制基因療法而治愈。”《華盛頓郵報》評論稱。

當地時間5月15日，《新英格蘭醫學雜志》報告全球首例嬰兒期定制化基因編輯療法。圖為患兒KJ Muldoon近影。/圖源：Children’s Hospital of Philadelphia

首個定制化基因治療誕生背后

患兒名叫KJ Muldoon，患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這 是一種遺傳代謝病，迄今全球公開報告病例僅數百人。

攜帶相關基因突變者可能在任何年齡段發病，出現不同程度的高氨血癥、代謝性腦病及肝病。其中，新生兒期就發病的人，病情多進展迅速，病死率高，5 0% 者無法活到成年。

2024 年8月，KJ Muldoon出生的第二天，就出現了嗜睡、呼吸窘迫、肌肉僵硬等癥狀。他的胳膊若被抬起，松開后就會顫抖著垂落到身體一側。血檢提示，他體內的氨含量達到危險水平。

一周不到，基因測序結果出來了。醫學團隊確認KJ Muldoon攜帶源自父母雙方的基因突變，診斷為CPS1缺乏癥。

過往，針對該病的治療方案極有限，僅僅是嚴格控制蛋白質攝入；服用藥物、接受透析，去除體內不斷積聚的氨；以及根據病情、做肝移植。

5個月大時，KJ Muldoon被列入肝移植名單。據美國相關規定，患兒滿1歲或達到一定體重，才能做此類手術。

但 KJ Muldoon很可能等不到 ， 因為 他的情況非常兇險，即使攝入微量蛋白質，也會導致血液中氨濃度激增。每經歷1小時高血氨狀態，大腦就會遭受不可逆損傷。

此時，美國 費城兒童 醫院團隊提出一種“創新思路”：可以利用堿基編輯技術，精準地修復一個關鍵的基因缺陷，從而改善病癥 。

多年來，費城團隊一直在探索“定制化的基因編輯療法”。隨著研究深入，他們的研發流程不斷加速，從1 - 2年能設計出一套方案，縮短到只需幾個月就能完成，且在小鼠實驗中證明有效。

拿到KJ Muldoon的測序結果后，費城團隊迅速行動，開啟了一場生命大接力。

他們聯系多名基因編輯療法 專家 ，包括堿基編輯技術發明者David Liu，長期倡導加速CRISPR藥物開發的加州大學伯克利分?？茖W家Fyodor Urnov等，組建起“CRISPR治愈聯盟”。

“聯盟”著手創建攜帶突變基因的細胞系、小鼠模型；不斷測試基因編輯器在肝細胞中的效用，試圖用最短時間、篩選出最優者……美國國立衛生研究院也參與其中，資助了一項針對非人類靈長目動物的毒理學實驗。

緊接著，不同地區、多家生物制藥公司陸續跟進，生產編輯技術和遞送系統等。一般情況下，由于經濟成本、倫理、法務風險等，這些流程通常不可能并行推進。

但這一次， 所有人都 為了孩子頂著巨大壓力 開展研究，僅用6周時間， 團隊就鎖定 了 最優 研發 方案。

直到此時，研究團隊才將定制化的基因編輯療法，對KJ Muldoon的父母全盤托出?！拔覀兎磸蜋嗪猓屑毾蜥t護團隊咨詢肝移植和這種創新療法。我們祈禱、咨詢親友、收集信息，最終決定賭一把?！?其 父母回憶。

圖源： Children’s Hospital of Philadelphia

6個月定制“個性化治療方案”，起效了！

2 024 年 11 月的感恩節前夕，費城團隊與美國食品藥品監督管理局（FDA）首次舉行非公開會議，介紹前述定制療法。

費城團隊稱，雖然整個研發過程耗時較短，但該療法的完成度極高。在快速構建、攜帶目標基因片段的動物模型中，團隊驗證了它的安全性和有效性，已達到適用于人體的藥物生產階段。

今年情人節當天，費城團隊正式向FDA遞交臨床申請。僅僅7天，團隊拿到FDA的緊急審查許可。這款定制藥物以KJ Muldoon之名，被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe。

2025年2月25日，通過靜脈輸注，患兒完成了第一劑次基因編輯治療。新一代堿基編輯系統通過脂質納米顆粒（ LNP ）載體，遞送至他的肝細胞。在那里，堿基編輯器會被引導至變異基因處，直接修改單個堿基，糾正致病的突變。

費城團隊兒科醫生、基因療法專家Rebecca Ahrens-Nicklas回憶，當天治療室內充滿興奮的喧鬧聲，“他（KJ Muldoon）全程酣睡。”

今年3、4月，KJ Muldoon又分別完成一次基因編輯治療。監測數據顯示，他的血氨濃度、谷氨酰胺水平、尿氨酸水平等，均向正常范圍回落。肝功能指標雖有輕度波動，但未見嚴重不良反應。神經系統也沒有出現進一步損害。

Rebecca Ahrens-Nicklas等人非常謹慎，不敢輕言“治愈”。因為要判斷基因編輯是否成功，必須做肝穿刺活檢，這對KJ Muldoon來說太過危險。

但 可以肯定的是，大量跡象表明，患兒比治療前明顯好轉。服用較低劑量藥物后，他的日常蛋白質攝入恢復到同齡兒水平，健康狀況持續改善，體重穩步增長。他能正常坐起，像同齡兒一樣充滿活力。

費城團隊稱，KJ Muldoon有望在今年6月左右出院、和家人團聚。

醫療團隊和患兒合影。/圖源： Children’s Hospital of Philadelphia

堿基編輯立大功

“在這么短的時間內，成功開發出個性化的基因編輯療法，是醫學史重要的里程碑。我們由此踏入了一個嶄新的時代，一個曾經無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代?！被蚓庉嫰煼ǖ拈_創者之一、諾貝爾獎得主 Jennifer A. Doudna 如此 評論。

還有 專家 指出，堿基編輯的問世，是促成前述“不可思議事件”的功臣。

堿基編輯療法被稱為“下一代基因編輯技術”，它無需切斷DNA雙鏈，就能精準、永久性地編輯DNA中單個堿基，校正致病性突變，在確保 DNA 完整性的同時，能一次性徹底實現疾病治愈，具有更高的安全性，編輯效率也更高。

目前，基因堿基編輯已運用到T細胞白血病、高膽固醇血癥等治療探索中。2024年1月，廣西醫科大學第一附屬醫院發起臨床試驗，于全球首次通過堿基編輯療法，臨床治愈一名重型β-地中海貧血癥患者。

《新英格蘭醫學雜志》針對前述費城團隊創新，發表隨附報告稱，這標志著針對罕見病治療的基因編輯，從實驗室邁向臨床，提供了全新思路，但仍需在安全性、可及性及倫理層面持續突破。

目前，針對KJ Muldoon的隨訪數據僅有7周，長期安全性、療效（如肝功能、神經發育）尚不明確。后續要長期追蹤其肝功能、血氨水平、神經發育及潛在副作用（如免疫反應、脫靶效應）。

美國斯坦福大學法學院生物倫理學家Henry Greely在回復媒體的電子郵件中稱，此類研究需要考慮支付問題。據費城團隊表述，數十位合著者、聯邦資金、私人公司對于研究都有貢獻，不乏大額捐贈，無法計算出KJ Muldoon治療究竟花了多少錢。

Fyodor Urnov是加州大學伯克利分校創新基因組學研究所技術科學總監，參與了前述療法開發。他表示：“我們希望 能 開創先例。這將是基因編輯真正實現個體化治療的元年。”

（凌駿對本文亦有貢獻）

參考文獻：

1.Kiran Musunuru, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. NEJM. May 15, 2025.

DOI:10.1056/NEJMoa2504747

2.董慧, 楊艷玲. 氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥的診斷與治療研究進展. 中國實用兒科雜志. 2022,Vol. 37, Issue (10): 766-770.

DOI:10.19538/j.ek2022100612

來源：醫學界

編輯：葉子

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