大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者在首次就診時(shí)已處于疾病晚期，失去可手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而接受根治性手術(shù)的患者中，仍有70%可能在術(shù)后5年出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。近10多年來(lái)，索拉非尼一直是晚期肝細(xì)胞癌的一線靶向標(biāo)準(zhǔn)用藥，而隨著臨床對(duì)腫瘤免疫學(xué)的深入探索，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式在肝細(xì)胞癌的治療中不斷獲得新突破，進(jìn)一步提升了肝細(xì)胞癌患者的臨床獲益。

當(dāng)前，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的方案已是肝細(xì)胞癌的一線治療策略，肝細(xì)胞癌患者有多種可選擇的用藥組合方案，但考慮到肝細(xì)胞癌的高發(fā)病率和高死亡率，以及不同國(guó)家和地區(qū)治療方案的差異性，臨床仍需探索更多肝細(xì)胞癌的一線治療策略，以滿足患者的未竟需求。

近日，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的HEPATORCH試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》子刊

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

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文章表示，基于該方案所展示出的良好抗腫瘤療效，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)該方案用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療。

截圖來(lái)源：

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

HEPATORCH試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、活性藥物對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)，納入年齡18~75歲的肝細(xì)胞癌患者326例。研究人員將符合入組要求的患者以1：1的比例隨機(jī)分配接受以下治療：

• 聯(lián)合治療組（162例）：特瑞普利單抗（240 mg，靜脈注射，每3周一次）+貝伐珠單抗（15 mg/kg，靜脈注射，每3周一次）；

• 標(biāo)準(zhǔn)治療組（164例）：口服索拉非尼，每日2次。

該研究共同主要研究終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1）評(píng)估確認(rèn)的PFS和OS。截至2024年5月31日（也是OS最終分析截止時(shí)間），大多數(shù)患者已停止治療，其中聯(lián)合治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有93%（151/162）和97%（159/164）的患者停止治療，主要原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展。

截至2022年8月10日（PFS主要分析截止時(shí)間），中位隨訪時(shí)間為9.4個(gè)月，聯(lián)合治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有63%（102/162）和68%（111/164）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。結(jié)果顯示，相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，聯(lián)合治療組的中位PFS顯著更長(zhǎng)（5.8個(gè)月

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▲聯(lián)合治療組（藍(lán)色）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（紅色）PFS變化情況對(duì)比（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

截至2024年5月31日，中位隨訪時(shí)間為16.4個(gè)月，聯(lián)合治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有64%（104/162）和77%（126/164）患者死亡。相比于標(biāo)準(zhǔn)治療組，聯(lián)合治療組的中位OS顯著更長(zhǎng)（20個(gè)月

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▲聯(lián)合治療組（藍(lán)色）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（紅色）OS變化情況對(duì)比（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]）

次要終點(diǎn)方面，無(wú)論是IRC以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)還是改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的相關(guān)指標(biāo)，聯(lián)合治療組均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組。以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)為例，聯(lián)合治療組客觀緩解率為25%（41/162），高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的6%（10/164）；聯(lián)合治療組疾病控制率更高[71%（115/162）

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安全性方面，聯(lián)合治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別有98%（158/162）和99%（162/164）患者在治療期間至少發(fā)生一次不良事件，主要為高血壓、血小板降低、消化道出血等。兩組分別有6%（9/162）和4%（7/164）的患者出現(xiàn)5級(jí)不良事件，發(fā)生率類(lèi)似，主要為意識(shí)水平降低、多器官功能障礙等。研究者判斷聯(lián)合治療組5級(jí)不良事件與特瑞普利單抗用藥無(wú)關(guān)。此外，聯(lián)合治療組有23%（37/162）的患者發(fā)生了免疫相關(guān)不良事件，其中6%（10/162）為3級(jí)及以上，主要為口腔炎。安全性與既往相關(guān)研究相一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

文章表示，本次研究開(kāi)始時(shí)，靶向標(biāo)準(zhǔn)用藥仍是晚期肝細(xì)胞癌的主要一線治療策略，當(dāng)時(shí)在中國(guó)尚未有PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)用的方案獲批用于治療晚期肝細(xì)胞癌。總之，研究結(jié)果再次證實(shí)了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物作為肝細(xì)胞癌一線治療策略具有良好的協(xié)同效應(yīng)，可顯著延長(zhǎng)患者中位PFS和OS，值得臨床關(guān)注。

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

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參考資料

[1] Yinghong Shi, Guohong Han, Jian Zhou, et al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Published Online May 20, 2025. Lancet Gastroenterol Hepatol. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(25)00059-7

[2]國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì),中國(guó)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)肝臟外科學(xué)組,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌專家委員會(huì),陳孝平,夏鋒.肝細(xì)胞癌免疫聯(lián)合治療多學(xué)科中國(guó)專家共識(shí)(2023版)[J].中華消化外科雜志,2023,22(3):293-315.

[3]梁軍, 李麗. 肝癌免疫治療策略的進(jìn)展與思考 [J] . 中華消化外科雜志, 2021, 20(2) : 184-190. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201228-00809.

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