【導(dǎo)讀】在肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）的癌變過程中，腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境的演變分子機(jī)制尚不明確，這極大地限制了患者的早期診斷和治療效果。

6月5日，中山大學(xué)/武漢大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Real-Time Evolutionary Landscape of the Bronchial Epithelium and Corresponding Dynamic Immune Cell Alterations in Lung Squamous Cell Carcinogenesis”，本研究中，研究人員展示了正常肺上皮細(xì)胞、增生、化生、不典型增生以及原位鱗狀細(xì)胞癌（CIS）到浸潤性鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的一系列單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜。盡管支氣管上皮細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，但在其向惡性細(xì)胞演變的過程中，仍可識別出三種不同的細(xì)胞狀態(tài)。在細(xì)胞轉(zhuǎn)化的最早階段就發(fā)生了免疫感知。然而，持續(xù)暴露于致癌物會誘導(dǎo)微環(huán)境重塑，其特征為單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞浸潤、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞擴(kuò)增以及進(jìn)行性 T 細(xì)胞耗竭。這些發(fā)現(xiàn)描繪了癌癥和免疫微環(huán)境的進(jìn)化軌跡，強(qiáng)調(diào)了在早期篩查和基于免疫的治療中評估 CNV 對于高危進(jìn)展為肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）的病變的重要性。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

背景知識

01

肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）仍是非小細(xì)胞肺癌中第二常見的亞型，在全球范圍內(nèi)約占肺癌病例的 20% - 30%。目前尚未有針對該疾病的首選靶向藥物獲批。盡管肺鱗狀細(xì)胞癌中存在反復(fù)出現(xiàn)的分子異常，包括 EGFR、FGFR 和 PIK3 突變以及 CDKN2A 腫瘤抑制因子的缺失，但靶向這些分子的治療方案大多以失敗告終。阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出持久的腫瘤消退效果；然而，其應(yīng)答率仍不盡人意。當(dāng)前治療藥物有限的臨床療效凸顯了對肺鱗狀細(xì)胞癌分子靶點(diǎn)認(rèn)識的不充分，這表明有必要揭示腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境在肺鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生過程中的進(jìn)化特征。

髓系細(xì)胞可預(yù)測腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)

02

髓樣細(xì)胞是一組多樣化的免疫細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。基于 SCORPIUS 算法的軌跡分析表明，Mo-macs 與 A_macs 呈現(xiàn)出明顯不同的分子譜，這導(dǎo)致惡性細(xì)胞對免疫反應(yīng)的適應(yīng)。為了推斷巨噬細(xì)胞的分化途徑，研究人員對從單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄差異進(jìn)行了分析。與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞遷移和 T 細(xì)胞共刺激相關(guān)的基因，包括 IL1b、Dab2、Alox5、Nrp1 和 Spn，顯著下調(diào)。相反，膽固醇代謝、吞噬泡形成以及腫瘤壞死因子生成負(fù)調(diào)控相關(guān)的基因在偽時間軸上顯著上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，肺鱗狀細(xì)胞癌中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要源自具有獨(dú)特基因表達(dá)模式的 Mo-macs。

樹突狀細(xì)胞（DCs）是一種罕見的免疫細(xì)胞群，在腫瘤中啟動和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。為了探究潛在的細(xì)胞間通訊，研究人員進(jìn)行了分析以獲取細(xì)胞間信號傳導(dǎo)鏈路。在 VEGF 信號通路網(wǎng)絡(luò)中，隨著病變的發(fā)展，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和 Mo-macs 取代了非經(jīng)典單核細(xì)胞。此外，Mo-macs 和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞在 TGFβ 和 CXCL 信號通路網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，這些通路與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成和免疫抑制有關(guān)。另外，流式細(xì)胞術(shù)顯示，SCC 組織中 Trem2+ Mo-macs 和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的比例升高。這些數(shù)據(jù)共同表明，單核細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞參與了肺鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。

髓系細(xì)胞與免疫微環(huán)境之間的關(guān)系

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413256#

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