編者按：根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有6000多種罕見病，患者總數(shù)超3億人，目前僅不到5%的罕見病有治療方法。罕見病藥物的研發(fā)面臨患者群體小、技術(shù)難度大等諸多挑戰(zhàn)，需要創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)圈的共同努力。作為創(chuàng)新的推動者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德多年來通過其一體化、端到端的CRDMO新藥研發(fā)平臺，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全鏈條服務(wù)，為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供了強有力的支持。多年來，藥明康德也持續(xù)見證了全球醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)不斷為罕見病患者帶來創(chuàng)新治療選擇造福病患的努力和成果。值此“囊性纖維化宣傳月”（Cystic Fibrosis Awareness Month）之際，本文將梳理該病從基礎(chǔ)研究到臨床治療的突破性進展，展現(xiàn)醫(yī)研產(chǎn)的深度協(xié)作為改善囊性纖維化患者的治療格局所做出的不懈努力。

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命運的轉(zhuǎn)變

“有段時間，我的日子糟透了。”這是一位年僅17歲的新西蘭少年在一次訪談中表達出的感受。當(dāng)主持人問到他的日常生活時，少年先是很興奮地描述了自己在籃球隊的生活，他介紹著自己獲得了“運動隊長”的榮譽和馳騁在球場上的愉悅感。但下一瞬間，少年的眼神黯淡了下來。他輕聲說道，曾有一段時間，他幾乎認為自己再也沒有機會站在球場上，做那個熱愛籃球、充滿夢想的自己了。

因為患有囊性纖維化這種特殊的罕見疾病，他的肺部、胰腺等器官的健康功能會持續(xù)遭受損傷。疾病導(dǎo)致的胰腺炎常常讓少年劇烈疼痛而直不起腰，嚴(yán)重時只能連續(xù)數(shù)天臥床休息。在很長的一段時間里，他只能依賴止疼藥獲得片刻的解脫，同時通過抗生素治療控制感染，防止病情惡化。

根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻，這種難纏的疾病會損害肺部正常的黏液清除功能，從而促進細菌（尤其是金黃色葡萄球菌）在肺部定植和感染。同時，胰腺、肝臟、腎臟也會因積聚的黏液產(chǎn)生各類危害健康的癥狀。目前，全球約有10萬人正遭受著囊性纖維化的困擾，他們與這位少年患者一樣不得不面對日常生活的重重挑戰(zhàn)和身體上的長期不適。

▲囊性纖維化會導(dǎo)致復(fù)雜的疾病表現(xiàn)（圖片來源：參考資料[5]）

2019年，囊性纖維化患者迎來了一款能夠改變命運的藥物——Trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor)。這款藥物有望治療全球約九成的囊性纖維化患者，幫助他們降低疾病嚴(yán)重程度，減少黏液造成的各類器官損傷，并顯著改善肺部功能。這個故事中的少年在服用該藥后，生活也迎來了翻天覆地的變化，臥床不起的日子一去不復(fù)返，他也重新回到了熱愛的籃球場上。

當(dāng)下，還有許多囊性纖維化患者正通過該創(chuàng)新療法重獲新生，這是眾多基礎(chǔ)研究、醫(yī)藥研發(fā)者共同努力獲得的重要碩果，也是罕見病藥物研發(fā)中令人鼓舞的杰出范例。在囊性纖維化的漫長探索歷史中，許多科學(xué)家為攻克這一罕見病帶來了不可或缺的發(fā)現(xiàn)，接下來讓我們一同回顧這段充滿奇跡的旅程。

被咸吻“詛咒”的嬰兒

醫(yī)學(xué)界對囊性纖維化的探索可以追溯到18世紀(jì)。當(dāng)時，德國、瑞士均有文獻報道了一些患有奇怪疾病的嬰兒，父母在親吻他們的額頭時可以感受到特殊的“咸味”。在一些更久遠的北歐傳說中，人們認為這是一種致命的詛咒：當(dāng)嬰兒出生時，如果輕吻它的額頭感覺很咸，他們將很快死去。但為何嬰兒額頭有咸味會讓他們早早夭折呢？這在很長一段時間中都是一個未解之謎。

直到1938年，這種神秘疾病才被逐漸揭開了面紗。美國病理學(xué)家多蘿西·安德森（Dorothy Andersen）博士發(fā)現(xiàn)一些營養(yǎng)不良患兒的胰管呈現(xiàn)囊狀，并伴隨廣泛的纖維化現(xiàn)象，也因此首次描述了“胰腺囊性纖維化”一詞。

十年后的盛夏，紐約市的一家急診室接收了大量因天氣炎熱而中暑脫水的患兒。保羅·迪桑特·阿格涅斯（Paul di Sant’Agnese）醫(yī)生敏銳地注意到，與其他患兒相比，囊性纖維化患兒的汗液鹽分濃度異常的高，這表明汗液的電解質(zhì)異常很可能是診斷囊性纖維化的一種標(biāo)志。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了早期文獻中描述的“咸吻”現(xiàn)象，也推動了汗液檢測策略的誕生。阿格涅斯醫(yī)生開發(fā)的策略無需獲取胰酶，能繞過胰腺來判斷哪些人患有囊性纖維化，極大減輕了患者的檢測痛苦。在接下來的時間里，汗液檢測法被不斷改進并沿用至今，為囊性纖維化診斷做出了巨大貢獻。

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除了準(zhǔn)確幫患者了解自己是否患上了囊性纖維化，對眾多醫(yī)生與科學(xué)家來說，一個更大的難題是，要如何幫助到這些患者，減輕他們的疾病痛苦？

首先，科學(xué)家需要解開囊性纖維化發(fā)生的分子和基因特征。上世紀(jì)80年代，加州大學(xué)圣地亞哥分校的保羅·昆頓（Paul Quinton）教授發(fā)現(xiàn)囊性纖維化患者汗腺上皮細胞的氯離子通道存在異常。這不僅會導(dǎo)致汗液中的鹽分無法重吸收，也會使器官細胞的鹽分與水的流入、流出平衡被破壞，造成黏液聚集。

隨后，徐立之教授和弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）教授合作找到了致病突變基因的源頭——異常的離子通道囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）和造成囊性纖維化最常見的基因突變F508del。有了這些信息，一場靶向CFTR的藥物研發(fā)戰(zhàn)斗一觸即發(fā)。

鹽分運輸通道的“崩塌”

在研發(fā)囊性纖維化療法的二十多年歷程中，生物學(xué)家弗雷德里克·范·古爾（Fredrick Van Goor）博士參與了數(shù)百次與患者的交談，其中有一次談話讓他至今記憶猶新，那次的談話主題是如何解決療法的普適性。一位患者對弗雷德里克博士說，自己像是身處在一艘正在沉沒的船上，而其他救生艇都已離開。當(dāng)時，針對囊性纖維化的治療往往只能減輕已發(fā)生的癥狀，例如用物理治療清除黏液或使用抗生素防止感染，不能解決根本問題。這種仿佛身處救援孤島的畫面深深刺激到弗雷德里克博士，在后續(xù)的十多年中，他成為了為患者打造全新“救生艇”的重要力量。

弗雷德里克博士是Vertex Pharmaceuticals囊性纖維化研究項目的負責(zé)人，也是推出Trikafta的關(guān)鍵人物。在早期階段，囊性纖維化基金會與生物技術(shù)公司Aurora Biosciences進行了合作，尋找可能改善缺陷

CFTR

但弗雷德里克博士并沒有放棄，他的目標(biāo)是先對各類

CFTR

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▲CTFR功能缺失會造成嚴(yán)重的黏液紊亂和肺部功能損傷（圖片來源：參考資料[5]）

然而，這些突變與異常特征并非一一對應(yīng)。有時候某些突變可以同時造成兩類情況同時發(fā)生，比如最常見的F508del突變（約90%的患者攜帶該突變），既能阻礙蛋白前往細胞膜，也可以使少量到達膜表面的蛋白失效，無法正常控制跨膜通道。

因此，弗雷德里克博士和同事預(yù)期設(shè)計出的藥物需要進行組合，最好能從兩個方面同時起效：一種發(fā)揮校正劑（corrector）的效果，引導(dǎo)突變蛋白前往細胞膜，另一種則需要幫助蛋白到達位置后穩(wěn)定發(fā)揮作用。

重啟運輸通道

研究團隊首先解決了后面這個問題，他們研發(fā)了可以針對

G551D

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隨后，研究團隊開始嘗試解決另一個問題，他們研發(fā)了一種新的藥物lumacaftor，它可以作為有效的校正劑引導(dǎo)突變蛋白前往細胞膜。因此，在搭配ivacaftor使用時既能讓CFTR蛋白前往細胞膜，也能穩(wěn)定打開并發(fā)揮跨膜通道的功能，這就很好地解決了

F508del

在后續(xù)研究中，弗雷德里克博士團隊對校正劑進行了改進，用tezacaftor替代了lumacaftor，并添加了第二種校正劑elexacaftor。最終，三個藥物分子組合而成的Trikafta誕生了。兩種校正劑作用于CFTR蛋白的不同部分，共同產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。這種組合在改善F508del突變CFTR功能方面非常有效，可以惠及僅攜帶一個F508del突變的患者。

▲CTFR結(jié)構(gòu)示意圖與藥物靶向位置（圖片來源：參考資料[5]）

時任Vertex公司主席、總裁兼首席執(zhí)行官的Jeffrey Leiden博士在采訪中這么描述它，這是一款具有治療90%囊性纖維化患者潛力的突破性療法。該案例的成功不僅代表著囊性纖維化治療的重大突破，也映射出全球科學(xué)家、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界對攻克罕見病的堅定決心。

突破罕見病困局

過去一年對罕見病患者來說，是充滿希望的一年。據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2024年美國FDA批準(zhǔn)了至少33款罕見病新藥，在美國FDA批準(zhǔn)的所有療法中有超過一半用于治療罕見病。除此之外，罕見病研發(fā)項目也在加速推進中，美國FDA去年授予了超過88個新藥項目孤兒藥資格，包括杜氏肌營養(yǎng)不良、原發(fā)性膽汁性膽管炎、家族性地中海熱、肝豆?fàn)詈俗冃缘榷喾N罕見病類型。

由于各類罕見病的患者群體較小，藥物研發(fā)周期長，這對創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)圈和新藥研發(fā)是一個難度不小的挑戰(zhàn)。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德正通過其獨特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力客戶開發(fā)更多罕見病新藥。

面對創(chuàng)新藥研發(fā)的多種挑戰(zhàn)，藥明康德的CRDMO模式可以提供端到端、一體化服務(wù)，大幅縮短研發(fā)時間，降低研發(fā)成本，讓這些療法的研發(fā)更高效、更易行。根據(jù)2024年9月藥明康德在投資者開放日上公布的信息，藥明康德旗下WuXi TIDES正在幫助合作伙伴加速20多款新分子療法開發(fā)用以治療多種罕見病，其中涵蓋了多種復(fù)雜偶聯(lián)藥物，助力罕見病不再“罕治”！我們期待在全球各界的共同攜手努力下，罕見病治療領(lǐng)域可以涌現(xiàn)更多創(chuàng)新成果，為更多患者照亮未來。

參考資料：

[1] A Trikafta Success Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.cfnz.org.nz/news-and-events/latest-news/a-trikafta-success-story/

[2] Life-Changing Cystic Fibrosis Treatment Wins $3-Million Breakthrough Prize. Retrieved April 28, 2025 from https://www.scientificamerican.com/article/life-changing-cystic-fibrosis-treatment-wins-3-million-breakthrough-prize/

[3] Cystic fibrosis drugs target the malformed proteins at the root of the disease. Retrieved April 28, 2025 from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02106-w

[4] Cystic Fibrosis: Sam's Story. Retrieved April 28, 2025 from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/cystic-fibrosis/patient-story-sam

[5] Ratjen, F., Bell, S., Rowe, S. et al. Cystic fibrosis. Nat Rev Dis Primers 1, 15010 (2015). https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.10

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