射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心力衰竭病例的50%以上，但目前缺乏有效治療手段。空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院陶凌教授、張富洋主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在心血管醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《循環(huán)》發(fā)表題為Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF（淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞支鏈氨基酸代謝紊亂破壞心臟淋巴管完整性并驅(qū)動(dòng)HFpEF）的研究，首次揭示心臟淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能異常是HFpEF的關(guān)鍵病理機(jī)制，并指出支鏈氨基酸（BCAA）代謝缺陷通過干擾淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（LEC）功能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。該研究為HFpEF治療提供了全新思路。

01

心臟淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能異常是HFpEF的早期標(biāo)志

研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建高血壓合并肥胖的“雙打擊”HFpEF小鼠模型（高脂飲食+L-NAME干預(yù)）及分析HFpEF患者心臟組織發(fā)現(xiàn)，心臟淋巴系統(tǒng)在疾病早期即出現(xiàn)顯著異常：淋巴內(nèi)皮細(xì)胞密度降低（圖1F）、淋巴管網(wǎng)絡(luò)斷裂（圖1A）、免疫細(xì)胞與組織液引流功能受損（圖1B、1C），并伴隨心臟水腫（圖1D、1E）。這些變化在患者心臟樣本中同樣得到驗(yàn)證（圖1I-K）。值得注意的是，淋巴損傷早于舒張功能障礙出現(xiàn)，提示其可能是HFpEF的驅(qū)動(dòng)因素。

圖1

與HFrEF（射血分?jǐn)?shù)降低型心衰）中淋巴代償性增生不同，HFpEF心臟淋巴系統(tǒng)呈現(xiàn)“退化”特征，表明二者病理機(jī)制存在本質(zhì)差異。

02

靶向VEGFR3促進(jìn)淋巴生成可顯著緩解HFpEF

為驗(yàn)證淋巴損傷的致病性，研究團(tuán)隊(duì)通過腺相關(guān)病毒（AAV9）向心臟遞送選擇性激活VEGFR3的工程化VEGFC變體。結(jié)果顯示，治療后小鼠心臟淋巴密度恢復(fù)（圖2A），免疫細(xì)胞引流效率提升，心臟水腫減輕。更重要的是，治療顯著改善舒張功能（E/A和E/e'值降低，圖2B）、降低左室舒張末壓（圖2C），并緩解運(yùn)動(dòng)耐力下降（圖2D）和肺淤血（圖2E-F）。組織學(xué)分析顯示心肌肥厚、纖維化及炎癥浸潤均減輕（圖2G-I），且不影響血壓或糖代謝。這一發(fā)現(xiàn)首次證實(shí)，靶向淋巴系統(tǒng)修復(fù)可有效逆轉(zhuǎn)HFpEF病理進(jìn)程。

圖2

03

代謝缺陷：淋巴功能障礙的核心機(jī)制

通過RNA測(cè)序與代謝分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HFpEF的LEC中BCAA分解代謝通路顯著下調(diào)（圖3A）。關(guān)鍵限速酶BCKDH復(fù)合體表達(dá)降低（圖3C），而抑制該酶的BCKDK表達(dá)增加（圖3D），導(dǎo)致LEC內(nèi)BCAA積累（圖3E）。體外實(shí)驗(yàn)顯示，BCKDK過表達(dá)或BCKDHA/DBT基因沉默均可自發(fā)引起LEC增殖、遷移及成管能力缺陷（圖3G-J）。

圖3

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BCAA代謝缺陷通過Src激酶介導(dǎo)的VEGFR3配體非依賴性磷酸化，促使VEGFR3在溶酶體降解，而非轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。細(xì)胞表面VEGFR3減少導(dǎo)致下游Akt信號(hào)激活受阻，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1表達(dá)下降（圖4C-D），糖酵解功能受損（圖4E），最終抑制淋巴生成（圖4F-I）。

圖4

04

基因干預(yù)增強(qiáng)BCAA代謝可預(yù)防HFpEF

為探索治療潛力，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了LEC特異性敲除Bckdk基因的小鼠（BckdkcKOcKO）。在“雙打擊”模型中，BckdkcKOcKO小鼠心臟淋巴結(jié)構(gòu)完整（圖5A），淋巴功能維持良好，并顯著抵抗HFpEF表型：舒張功能（圖5B-C）、運(yùn)動(dòng)能力（圖5D）及心臟重塑（圖5G-I）均優(yōu)于對(duì)照組。機(jī)制上，基因干預(yù)恢復(fù)了VEGFR3膜定位及Akt-GLUT1信號(hào)軸，證明靶向BCAA代謝是可行策略。

圖5

05

臨床意義與未來展望

本研究首次揭示：

• 心臟淋巴系統(tǒng)退化是HFpEF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與HFrEF的代償性淋巴增生形成鮮明對(duì)比；

• BCAA代謝調(diào)控淋巴內(nèi)皮細(xì)胞功能，為代謝-淋巴交互作用研究開辟新方向；

• 靶向VEGFC/VEGFR3或BCAA代謝通路（如抑制BCKDK）可能成為HFpEF治療新策略。

通訊作者陶凌教授表示：“這項(xiàng)研究不僅揭示了HFpEF的新機(jī)制，還提示臨床中需關(guān)注心臟淋巴系統(tǒng)的評(píng)估。未來我們將探索小分子藥物或基因療法調(diào)控BCAA代謝的可行性。”

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