射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）占所有心力衰竭病例的50%以上，但目前缺乏有效治療手段。空軍軍醫大學西京醫院陶凌教授、張富洋主任醫師團隊在心血管醫學頂級期刊《循環》發表題為Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF（淋巴管內皮細胞支鏈氨基酸代謝紊亂破壞心臟淋巴管完整性并驅動HFpEF）的研究，首次揭示心臟淋巴系統結構與功能異常是HFpEF的關鍵病理機制，并指出支鏈氨基酸（BCAA）代謝缺陷通過干擾淋巴內皮細胞（LEC）功能導致疾病進展。該研究為HFpEF治療提供了全新思路。

01

心臟淋巴系統結構功能異常是HFpEF的早期標志

研究團隊通過構建高血壓合并肥胖的“雙打擊”HFpEF小鼠模型（高脂飲食+L-NAME干預）及分析HFpEF患者心臟組織發現，心臟淋巴系統在疾病早期即出現顯著異常：淋巴內皮細胞密度降低（圖1F）、淋巴管網絡斷裂（圖1A）、免疫細胞與組織液引流功能受損（圖1B、1C），并伴隨心臟水腫（圖1D、1E）。這些變化在患者心臟樣本中同樣得到驗證（圖1I-K）。值得注意的是，淋巴損傷早于舒張功能障礙出現，提示其可能是HFpEF的驅動因素。

圖1

與HFrEF（射血分數降低型心衰）中淋巴代償性增生不同，HFpEF心臟淋巴系統呈現“退化”特征，表明二者病理機制存在本質差異。

02

靶向VEGFR3促進淋巴生成可顯著緩解HFpEF

為驗證淋巴損傷的致病性，研究團隊通過腺相關病毒（AAV9）向心臟遞送選擇性激活VEGFR3的工程化VEGFC變體。結果顯示，治療后小鼠心臟淋巴密度恢復（圖2A），免疫細胞引流效率提升，心臟水腫減輕。更重要的是，治療顯著改善舒張功能（E/A和E/e'值降低，圖2B）、降低左室舒張末壓（圖2C），并緩解運動耐力下降（圖2D）和肺淤血（圖2E-F）。組織學分析顯示心肌肥厚、纖維化及炎癥浸潤均減輕（圖2G-I），且不影響血壓或糖代謝。這一發現首次證實，靶向淋巴系統修復可有效逆轉HFpEF病理進程。

圖2

03

代謝缺陷：淋巴功能障礙的核心機制

通過RNA測序與代謝分析，研究團隊發現HFpEF的LEC中BCAA分解代謝通路顯著下調（圖3A）。關鍵限速酶BCKDH復合體表達降低（圖3C），而抑制該酶的BCKDK表達增加（圖3D），導致LEC內BCAA積累（圖3E）。體外實驗顯示，BCKDK過表達或BCKDHA/DBT基因沉默均可自發引起LEC增殖、遷移及成管能力缺陷（圖3G-J）。

圖3

進一步研究發現，BCAA代謝缺陷通過Src激酶介導的VEGFR3配體非依賴性磷酸化，促使VEGFR3在溶酶體降解，而非轉運至細胞膜。細胞表面VEGFR3減少導致下游Akt信號激活受阻，葡萄糖轉運蛋白GLUT1表達下降（圖4C-D），糖酵解功能受損（圖4E），最終抑制淋巴生成（圖4F-I）。

圖4

04

基因干預增強BCAA代謝可預防HFpEF

為探索治療潛力，團隊構建了LEC特異性敲除Bckdk基因的小鼠（BckdkcKOcKO）。在“雙打擊”模型中，BckdkcKOcKO小鼠心臟淋巴結構完整（圖5A），淋巴功能維持良好，并顯著抵抗HFpEF表型：舒張功能（圖5B-C）、運動能力（圖5D）及心臟重塑（圖5G-I）均優于對照組。機制上，基因干預恢復了VEGFR3膜定位及Akt-GLUT1信號軸，證明靶向BCAA代謝是可行策略。

圖5

05

臨床意義與未來展望

本研究首次揭示：

• 心臟淋巴系統退化是HFpEF的獨立危險因素，與HFrEF的代償性淋巴增生形成鮮明對比；

• BCAA代謝調控淋巴內皮細胞功能，為代謝-淋巴交互作用研究開辟新方向；

• 靶向VEGFC/VEGFR3或BCAA代謝通路（如抑制BCKDK）可能成為HFpEF治療新策略。

通訊作者陶凌教授表示：“這項研究不僅揭示了HFpEF的新機制，還提示臨床中需關注心臟淋巴系統的評估。未來我們將探索小分子藥物或基因療法調控BCAA代謝的可行性。”

全面工作

傳播矩陣

FOLLOW US

• 蘇州工業園區東方華夏心血管健康研究院

• 電話：0512-68295918

• 郵箱：info@ccahouse.org

• 網址：https://www.ccahouse.org

• 地址：蘇州工業園區水坊路36號姑蘇會平江館心臟之家