IL-33有望成為慢阻肺病新的治療靶點(diǎn)。

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺病 ，COPD ）是一種常見的慢性氣道疾病， 造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān) 。盡管當(dāng)前有標(biāo)準(zhǔn)治療 [1,2] ，COPD仍是一種進(jìn)展性疾病， 部分 患者仍然承受著沉重的負(fù)擔(dān) ，如何改善這類患者的治療獲益成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)問題。

202 5 年5月1 6 日至2 1 日，美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）年會(huì)在美國 舊金山盛大召開 ，在會(huì)議現(xiàn)場，來自全世界的學(xué)者共同探討了 COPD領(lǐng)域的新進(jìn)展 。本文 聚焦 COPD 未滿足的需求 及潛在治療靶點(diǎn)等熱點(diǎn)， 并 整理 了 ATS 大會(huì)上的 相關(guān)研究，以供臨床醫(yī)生參考。

慢阻肺病疾病負(fù)擔(dān)沉重，三聯(lián)治療后仍存在未滿足需求

COPD是在全球范圍內(nèi)致殘與致死的主要元兇，數(shù)據(jù)顯示，2019年COPD導(dǎo)致約330萬例患者死亡[3]，是全球第四大死亡原因[4]。COPD以急性加重為顯著特征[5]，急性加重不僅增加患者頻繁急診住院的風(fēng)險(xiǎn)[6,7]，還可能導(dǎo)致過早死亡[8]。黏液功能障礙是COPD的核心病理特征之一，與沉重的疾病負(fù)擔(dān)、急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加緊密相關(guān)[9-11]。

盡管三聯(lián)治療（吸入性糖皮質(zhì)激素+長效β 2 受體激動(dòng)劑+長效抗膽堿能藥物，ICS+LABA+LAMA）能有效降低COPD患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，并改善患者生活質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)了COPD患者的治療目標(biāo) [12] ，但許多患者在接受三聯(lián)治療后仍會(huì)出現(xiàn)急性加重。例如，一項(xiàng)針對美國COPD患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，在已接受1年三聯(lián)治療并有頻繁急性加重史的患者中，仍然有超過半數(shù)的患者可能發(fā)生急性加重，同時(shí)頻繁使用口服糖皮質(zhì)激素 [13] 。

在接受三聯(lián)治療期間仍發(fā)生頻繁/重度急性加重的COPD患者中，30%-50%為當(dāng)前吸煙者 [14] 。ATS 2025大會(huì)上帶來的一項(xiàng)研究評(píng)估了根據(jù)吸煙狀況進(jìn)行分層的接受三聯(lián)吸入治療后仍出現(xiàn)急性加重的COPD患者臨床特征和疾病負(fù)擔(dān) [14] 。研究結(jié)果顯示（表1），1623例接受三聯(lián)治療仍頻繁發(fā)生中重度急性加重的COPD患者中，47%（755例）為當(dāng)前吸煙者，53%（868例）為既往吸煙者。當(dāng)前吸煙者較既往吸煙者更年輕（平均年齡59.4歲 vs 64.9歲），女性比例更高（63% vs 57%）。心衰在既往吸煙者中更常見（45% vs 36%）。肥胖率在當(dāng)前和既往吸煙者中分別為42%和45%，兩組高血壓診斷率均為92%。基線期內(nèi)≥90%患者開具過針對急性加重的抗生素或口服糖皮質(zhì)激素。隨訪期間，兩組中重度急性加重發(fā)生率相近[IR（95% CI）/100PY：當(dāng)前111.0（101.7-120.8），既往112.1（103.4-121.3）]，但既往吸煙者死亡率更高[11.3（9.6-13.2） vs 當(dāng)前6.9（5.6-8.6）]。

表1：在隨訪期間，接受三聯(lián)治療仍頻繁/重度急性加重的患者臨床特征和臨床結(jié)局

該研究結(jié)果表明，當(dāng)前吸煙者雖更年輕，但其心血管危險(xiǎn)因素、合并癥及急性加重負(fù)擔(dān)與既往吸煙者相當(dāng)。除需加強(qiáng)當(dāng)前吸煙者的戒煙支持外，針對接受三聯(lián)治療仍頻繁/重度急性加重的患者，無論吸煙狀態(tài)如何，均需制定精準(zhǔn)治療方案。由此可見，COPD患者在接受三聯(lián)治療后疾病控制仍不佳，其治療需求未得到滿足，但目前尚缺乏能夠預(yù)防COPD進(jìn)展的有效治療方法，臨床亟需尋找更高效的治療手段。

IL-33控制多條通路，成為慢阻肺病的潛在治療靶點(diǎn)

近年來，隨著對疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，以致病關(guān)鍵通路作為治療靶點(diǎn)的靶向治療在呼吸疾病的治療中逐漸嶄露頭角。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在COPD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，已成為治療慢阻肺病的潛在藥物靶點(diǎn)。

受損的氣道上皮和內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放警報(bào)素細(xì)胞因子IL-33，IL-33有還原型（IL-33 red ）和氧化型（IL-33 ox ）兩種形式，經(jīng)構(gòu)象轉(zhuǎn)換，IL-33 red 可轉(zhuǎn)化為IL-33 ox[15,16] 。IL-33 red 可結(jié)合腫瘤發(fā)生抑制因子2（ST2）受體，大范圍激活下游炎癥通路（圖1），調(diào)節(jié)2型和1/3型炎癥 [15,17-19] ，是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因素。而IL-33 ox 雖然不與ST2受體結(jié)合，但可與糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）/表皮生長因子受體（EGFR）形成復(fù)合物，增加黏液分泌，促進(jìn)杯狀細(xì)胞增生，損害上皮修復(fù)（圖2） [15,20,21] 。此外，在COPD患者的肺組織中，IL-33呈現(xiàn)顯著的高表達(dá)現(xiàn)象 [22] ，IL-33還與患者咳痰癥狀增加及未來COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān) [23,24] ，也展現(xiàn)了IL-33在COPD發(fā)病中的核心作用。

圖1：IL-33red-ST2信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)導(dǎo)致炎癥失控

圖2：IL-33ox-RAGE/EGFR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)導(dǎo)致氣道黏液功能障礙，并損害上皮修復(fù)

基于此，靶向IL-33的療法有望為COPD患者帶來新的治療選擇，為改善COPD治療效果提供新思路。

總結(jié)

COPD是一種疾病負(fù)擔(dān)沉重的進(jìn)展性疾病，盡管三聯(lián)療法能實(shí)現(xiàn)一定的治療目標(biāo)，但許多患者在接受治療后仍會(huì)出現(xiàn)急性加重，存在未被滿足的治療需求。IL-33在COPD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，靶向IL-33的療法有望成為COPD治療的新靶點(diǎn)。未來，我們期待更多關(guān)于抗IL-33療法在COPD治療中的研究成果，以期為COPD患者提供更有效的治療方案，改善患者預(yù)后。

參考文獻(xiàn)：

[1].Ding B, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017 Feb 21;12:677-689.

[2].Miravitlles M, et al. Respir Res. 2017 Apr 21;18(1):67.

[3].Safiri S, et al. BMJ. 2022 Jul 27;378:e069679.

[4].WHO. Global Health Estimates: Life expectancy and leading causes of death and disability. Available from: https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates (Accessed February 2025).

[5].Kim V, et al. Eur Respir J. 2018 Nov 15;52(5):1801261.

[6].Freund O, et al. Intern Emerg Med. 2024 Nov;19(8):2241-2248.

[7].Lane ND, et al. BMJ Open Respir Res. 2018 Oct 14;5(1):e000334.

[8].Daniels K, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2024 Jan 18;19:225-241.

[9].Diaz AA, et al. JAMA. 2023 Jun 6;329(21):1832-1839.

[10].Stott-Miller M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020 Oct 13;15:2467-2476.

[11].Jin KN, et al. Arch Bronconeumol. 2025 Mar;61(3):138-146. English, Spanish.

[12].Long H, et al. Respir Res. 2021 Jul 23;22(1):209.

[13].Nordon C, et al. Poster presented at ERS Congress 2024; September 7–11, 2024; Vienna, Austria. Poster number: PA1287.

[14].M. C. Mccormack, et al. Clinical Characteristics and Burden of Illness in People With COPD Experiencing Exacerbations While on Inhaled Triple Therapy, Stratified by Smoking Status. Am J Respir Crit Care Med 2025;211:A3665.

[15].Calderon AA, et al. Eur Respir Rev. 2023;32:220144.

[16].Cohen ES, et al. Nat Commun. 2015;6:8327.

[17].Brightling C, et al. Eur Respir J. 2019; 54:1900651.

[18].Rabe KF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2023; 208:395-405.

[19].Keddache S, et al. Clin Immunol. 2021;229:108798.

[20].Cohen ES, et al. Nat Commun. 2015; 6:8327.

[21].Strickson S, et al. Eur Respir J. 2023;62:2202210.

[22].Kearley J, et al. Immunity. 2015; 42:566–579.

[23].Kim SW, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:395-402.

[24].Joo H, et al. BMC Pulm Med. 2021; 21:86.

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