隨著社會(huì)的發(fā)展，女性懷孕的年齡逐漸增加，以往研究發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量下降是不孕的主要原因。然而，關(guān)于子宮內(nèi)膜衰老對(duì)懷孕的影響仍然存在爭議。

2025年5月20日，來自北京大學(xué)第三醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss”的文章。

該研究基于北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心臨床隊(duì)列的妊娠結(jié)局，證實(shí)了子宮內(nèi)膜衰老對(duì)生育力的不利影響。此外，研究還發(fā)現(xiàn)還發(fā)現(xiàn)H3K27ac的缺失與孕酮受體的耗竭和子宮內(nèi)膜容受性受損密切相關(guān)。

研究人員首先收集了北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心1149例接受胚胎植入前非整倍體基因檢測（PGT-A）篩查的患者的臨床資料。排除胚胎非整倍體后，中年組的生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率均顯著低于對(duì)照組，提示子宮內(nèi)膜衰老對(duì)生育能力存在不利影響。通過實(shí)驗(yàn)證明，中年患者子宮內(nèi)膜的細(xì)胞形態(tài)、激素反應(yīng)和細(xì)胞增殖異常，這與子宮內(nèi)膜容受性受損有關(guān)。

研究人員進(jìn)一步評(píng)估了與衰老相關(guān)差異基因（DEG)與不同組蛋白修飾標(biāo)記的基因之間的重疊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜 DEG 顯著富集 H3K27ac 或 H3K27me3 標(biāo)記的基因，與 H3K27me3 不同，H3K27ac 對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響仍不清楚。

值得注意的是，編碼 H3K27ac 的基因在中年患者的分泌中期子宮內(nèi)膜中下調(diào)，增殖期 H3K27ac 水平顯著降低再次證明 H3K27ac 可能主要在分泌中期發(fā)揮其功能。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明 H3K27ac 缺失與中年患者子宮內(nèi)膜容受性受損有關(guān)。

由于子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中孕酮受體（PGR）的衰老相關(guān)表達(dá)變化幅度更大，研究人員選擇PGR作為H3K27ac的下游靶點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H3K27ac 減少導(dǎo)致 PGR 顯著下調(diào)，證實(shí)消除年輕子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中的 H3K27ac 可降低 PGR。

為了研究 H3K27ac 缺失是否會(huì)損害子宮內(nèi)膜容受性，研究人員在妊娠第 3 天向子宮角注射了A485，發(fā)現(xiàn)H3K27ac 在第 4 天被有效消除，并且胚胎在第 5 天出現(xiàn)植入失敗，同時(shí)出現(xiàn)上皮細(xì)胞異常增殖和子宮功能障礙。此外，A485 組中 PGR 表達(dá)降低。

總而言之，該研究將 H3K27ac 缺失確定為子宮內(nèi)膜衰老的標(biāo)志之一，確認(rèn) H3K27ac 和孕酮受體對(duì)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因和通路的協(xié)同調(diào)控作用，并提供潛在的治療策略以改善高齡產(chǎn)婦妊娠的生殖結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00859-5