過去50年，血小板生物學研究推動了其在多系統疾病治療中的應用，旨在調節血小板信號傳導，以預防心血管疾病中的血栓形成，或減少其他病理條件下的血小板過度聚集。隨著血小板生物學的不斷發展，新興的治療策略側重于完善血小板靶向調節，以提高臨床效果并預防與血小板功能障礙相關的并發癥。深入了解血小板生物學及其信號轉導機制，不僅有助于揭示其在健康和疾病中的關鍵作用，還為開發針對血栓性疾病、炎癥和癌癥的新型治療策略提供了理論基礎。

近日，上海交通大學附屬第六人民醫院張長青/高俊杰團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發表了題為Platelets and diseases: signal transduction and advances in targeted therapy的綜述論文，全面系統地回顧了血小板的特殊結構、信號轉導、生物學功能，強調了血小板在生理和病理背景下的作用機制，同時也總結了血小板靶向治療的進展和挑戰。

血小板沒有細胞核，呈圓盤狀，兩側略微凸起，直徑為2-5μm。血小板具有典型的雙層膜結構，含有線粒體、溶酶體顆粒、糖原顆粒以及儲存顆粒。此外，血小板具有豐富而獨特的膜結構和膜受體，各種結構協同工作，以實現血小板的重要生理功能（圖1）。

圖1. 血小板結構和組成成分

血小板受體與細胞微環境相互作用，參與凝血、炎癥、抗菌防御等多種生理過程。文章整理了血小板豐富的受體與下游信號轉導，重點強調了幾種通路，包括：1）整合素αIIbβ3通過與纖維蛋白原等配體結合，介導血小板聚集和血栓形成，其活化通過“由內向外”信號傳導調控；2）GPIb-IX-V復合物作為vWF和凝血酶的受體，在高剪切力條件下促進血小板黏附，是初始止血的關鍵；3）P選擇素是血小板活化的特異性標志物，參與血小板與內皮細胞及白細胞的相互作用；4）Toll樣受體（TLRs）通過識別病原體相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs），激活NF-κB和MAPKs信號通路，調控血小板活化和免疫調節因子的釋放。5）G蛋白偶聯受體（GPCRs）通過結合不同G蛋白亞基（如Gαq、Gαi和Gα13），介導血小板活化和聚集（圖2）；6）免疫球蛋白受體（如FcγRIIA、GPVI和CLEC-2）通過ITAM或hem-ITAM信號通路，調控血小板活化和免疫反應。這些受體及其信號通路的復雜相互作用為血小板在止血、炎癥和疾病中的作用提供了分子基礎，也為開發靶向血小板治療策略提供了理論依據。

圖2. 血小板GPCRs信號轉導和靶向藥物

血小板參與免疫反應和癌癥進展。在免疫反應中，血小板通過識別PAMPs和DAMPs，釋放免疫介質（如CXCL4、TNF-α、IL-1β等）和抗菌蛋白，促進粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的募集，形成血小板-免疫細胞復合物，增強病原體清除能力。血小板還與中性粒細胞、單核細胞、T細胞和B細胞等免疫細胞相互作用，通過釋放細胞因子和化學趨化因子（如PF4、CCL5、CD40L）調節其活化和分化，參與炎癥反應和免疫調控。此外，血小板衍生的微泡（PEVs）攜帶生物活性分子，通過激活NF-κB等信號通路，在慢性炎癥和類風濕性關節炎中發揮促炎作用。血小板還能通過補體系統激活增強免疫防御。在癌癥中，血小板通過改變其蛋白組和轉錄組，獲得促血管生成、促轉移和促凝血特性。血小板在腫瘤微環境中釋放VEGF、CCL5、PDGF等因子，支持腫瘤血管生成、細胞遷移和免疫調節，促進腫瘤生長和轉移。此外，血小板通過激活Wnt-β-catenin和NF-κB信號通路，促進腫瘤上皮間質轉化（EMT），并通過線粒體轉移和脂質信號分子（如溶血磷脂酸）增強腫瘤細胞的侵襲能力。血小板還通過形成腫瘤細胞誘導的血小板聚集（TCIPA）和保護屏障，幫助腫瘤細胞逃避免疫監視，并通過釋放TGF-β、PDL1等因子抑制免疫細胞的活性。這些機制揭示了血小板在免疫和癌癥中的關鍵作用，為相關疾病的治療提供了潛在靶點（圖3）。

圖3. 血小板在疾病發病機制中的作用。

血小板在多種疾病中發揮關鍵作用。在血栓性疾病中，血小板通過黏附、活化和釋放促炎因子激活凝血級聯反應參與斑塊形成和血栓生成；在敗血癥中，血小板過度激活導致血小板減少和功能障礙，同時血小板線粒體損傷和TLR4通路激活進一步加劇炎癥和血栓形成；在糖尿病中，高血糖和氧化應激導致血小板過度活化，通過線粒體功能障礙和PDGF信號通路促進血栓形成和血管并發癥；在免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎）中，血小板通過釋放線粒體DNA（mtDNA）和細胞因子（如IL-1）觸發炎癥反應，導致組織損傷和自身免疫反應；在纖維化疾病中，血小板通過釋放TGF-β、PDGF等生長因子促進肌成纖維細胞活化和細胞外基質過度沉積，驅動肺、肝、腎和心臟的纖維化進程。

血小板靶向治療是應對血小板活化相關疾病的有效策略。傳統抗血小板藥物（如COX-1、P2Y12、αIIbβ3抑制劑）主要針對血栓形成，但存在出血風險。近年來研究者聚焦于血小板表面分子及其下游信號通路的靶向治療。在表面分子靶向治療中，GPVI抑制劑（如ACT017和Revacept）可顯著減少膠原誘導的血栓形成而不增加出血風險；GPIb-IX-V抑制劑（如Anfibatide）通過阻斷與vWF的相互作用抑制血栓形成；P-selectin抑制劑（如Crizanlizumab和Incalcumab）在減少炎癥和血栓形成中表現出潛力；CLEC-2和CD40L抑制劑則分別在抑制腫瘤轉移和調節免疫反應中發揮作用。在信號通路靶向治療中，Rho GTPases抑制劑（如Rhosin和HA-1077）、PI3K抑制劑（如MIPS-9922和AZD6482）、Syk-Btk軸抑制劑（如Fostamatinib和Ibrutinib）以及12-LOX抑制劑（如ML355）通過調節血小板活化和聚集發揮抗血栓作用。此外，非經典形態發生信號通路（如Notch、Shh和Wnt）和核受體（NR）信號通路也被發現可通過非基因組機制調節血小板功能。

線粒體靶向治療是抗血小板活化的另一重要方向。通過調節線粒體代謝（如抑制PDK或PKM2）和減少活性氧（ROS）生成，可有效抑制血小板活化和血栓形成。例如，二氯乙酸（DCA）和ML265通過調節代謝途徑抑制血小板聚集，而維生素C和環孢素A則通過減少ROS和抑制線粒體通透性轉換孔（MPTP）發揮抗血小板作用。這些研究為開發更安全、更有效的血小板靶向治療提供了新思路，有望廣泛應用于血栓性疾病、癌癥、炎癥性疾病等多種血小板相關疾病的治療。

血小板研究在疾病診斷和治療中展現出廣闊前景。通過基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等多組學技術，可以更全面地揭示血小板在不同生理病理狀態下的分子機制，為疾病特異性生物標志物的發現和精準醫療提供重要工具。此外，血小板生物標志物在疾病早期診斷和監測中的應用日益受到關注，如環狀RNA和snoRNA在肺癌和食管癌中的診斷潛力。血小板靶向基因治療通過基因工程技術調控血小板功能，為血友病等疾病的治療提供了新思路，但需進一步優化基因遞送系統以減少免疫反應。此外，人工智能（AI）技術在血小板靶向藥物開發中發揮重要作用，通過機器學習模型和深度學習算法加速藥物篩選和優化組合療法，為個性化抗血小板治療策略的設計提供了技術支持。未來，進一步整合多組學數據、開發高靈敏度檢測技術、優化基因編輯工具以及利用AI進行動態預測，將推動血小板相關研究的深入發展，為疾病診斷和治療帶來新的突破。

結語

血小板不僅對止血至關重要，而且在廣泛的生理和病理過程中也起著至關重要的作用。血小板生物學知識的不斷擴展具有重大的治療意義，為治療各種疾病提供了新的途徑。血小板靶向治療的持續研究和創新，加上對其分子機制的更深入理解，將為新的、更有效的治療方法鋪平道路，最終改善患者預后，推進醫學科學。

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院博士研究生田宇辰、龐依丹和西澳大利亞大學醫學院博士研究生宗垚為共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院高俊杰副研究員和張長青教授為共同通訊作者。

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

會議資訊

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。