撰文 | 章臺柳

轉錄機器通過組分間的動態(tài)多價相互作用，組裝成被稱為“生物分子凝聚體”（biomolecular condensates）的高階結構。這種凝聚體構成的區(qū)室化組織通過選擇性招募轉錄因子來調控基因轉錄。不同選擇性的凝聚體因其動態(tài)作用網(wǎng)絡以及最終組分構成不同，會產(chǎn)生相異的功能輸出：既能抑制轉錄過程，也能促進轉錄過程【1-2】。研究顯示，蛋白質向特定凝聚體的區(qū)室化分配具有顯著的特異性，且這種分配會顯著影響凝聚體的功能，但解析決定這種特異性與功能的分子規(guī)則具有重要挑戰(zhàn)。

染色體易位可產(chǎn)生致癌的嵌合蛋白，其中一類重要的致癌融合蛋白（oncofusions）由DNA結合轉錄因子與具有相分離能力的蛋白區(qū)域融合而成。然而，為何特定相分離序列被選擇性保留，以及新產(chǎn)生的凝聚體如何誘發(fā)癌癥，目前尚不清楚。通過分析促相分離區(qū)域相對于被替代的野生型序列的分子特征選擇偏好，或能揭示序列-功能的關聯(lián)規(guī)律。

易位性腎細胞癌（tRCC）是由TFE3轉錄因子與多種伴侶基因融合驅動的侵襲性腎癌。約三分之二的病例顯示TFE3基因與PRCC、ASPL和SFPQ三個基因的易位頻率基本相當。盡管這些融合基因的出現(xiàn)頻率相近，但它們既不共享任何共同結構域，也不具有相似的生物學功能、分子功能或細胞定位特征。對患者腫瘤和小鼠模型的研究表明，TFE3融合蛋白通過增強基因激活能力獲得功能增益，但其具體機制尚不清楚。主流假說認為，TFE3融合通過去除調控序列，破壞了胞核轉運和蛋白穩(wěn)定性調控，從而提高了核內濃度。然而，該假說無法解釋為何這三種易位會反復發(fā)生。

2025年4月25日，來自德州大學西南醫(yī)學中心的Benjamin R. Sabari團隊在Cell雜志上發(fā)表文章RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates，通過對驅動易位性腎細胞癌的3種常見癌融合蛋白進行分析，發(fā)現(xiàn)其促進凝聚體的形成，并通過促進RNA聚合酶II的異常區(qū)室化分配實現(xiàn)功能增益，從而激活轉錄。氨基酸組成分析顯示，這三種融合蛋白具有共同特征：芳香族（π）及π相互作用氨基酸富集和脂肪族氨基酸缺失。這種氨基酸組成的特征廣泛存在于多種癌癥相關的DNA結合型癌融合蛋白中。并且，這種特征既是RNA聚合酶II區(qū)室化分配、基因激活和癌細胞表型的必要條件，也是充分條件。研究發(fā)現(xiàn)不僅闡明了凝聚體組分的功能重要性，更為通過疾病遺傳學解析“凝聚體特異性-功能”關系提供了范式。

研究人員首先在病人來源的腫瘤異種移植（PDX）中檢測到三種TFE3融合在細胞核中增加，且更易于形成凝聚體。在293T中外源表達WT TFE3和三種TFE3融合蛋白進一步證明，相較于WT TFE3，三種TFE3融合蛋白顯著增強凝聚體形成。通過純化蛋白證明這種促進凝聚體形成是三種融合蛋白內在特征導致的。并且，相較于被替代的野生型（WT）序列，三種TFE3融合蛋白均具有更強的轉錄激活能力。病人來源細胞系UTSW-XP121中具有PRCC-TFE3融合蛋白，敲低PRCC-TFE3顯著降低凝聚體的形成，靶基因表達降低，細胞增殖、遷移和侵襲能力降低。

那么，三種TFE3融合蛋白如何獲取更強的轉錄激活能力？這三種TFE3融合蛋白通過與RNA聚合酶II的低復雜度C端結構域（CTD）互作直接實現(xiàn)其區(qū)室化分配，從而實現(xiàn)轉錄激活。這種互作與其氨基酸組成密切相關，這三種融合蛋白具有共同的特征：①芳香族（π）及π相互作用氨基酸富集 ②脂肪族氨基酸缺失。將融合蛋白中富集的芳香族氨基酸逆轉為脂肪族氨基酸時，RNA Pol II的區(qū)室化分配與基因激活功能同時喪失。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在眾多DNA結合型癌融合蛋白中普遍存在類似氨基酸組成特征（相較于被替代的野生型序列）。更重要的是，將野生型序列中的脂肪族氨基酸改造為π及π相互作用氨基酸時，即可獲得RNA Pol II區(qū)室化分配能力、基因激活功能及癌細胞表型。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)不僅存在RNA聚合酶II的選擇性區(qū)室化，ASPL-TFE3和PRCC-TFE3還能共同分配多種其他因子，這些因子很可能與Pol II協(xié)同驅動基因激活。這值得進一步的研究。

綜上，這項研究在一組異質性癌融合蛋白中發(fā)現(xiàn)了通過改變凝聚體組分而發(fā)揮功能的共同分子機制。提示我們，從相分離角度解析人類遺傳變異，或為揭示凝聚體介導的特異性和功能分子規(guī)律提供新的研究角度。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00404-0

制版人： 十一

參考文獻

1. Lyons, H., Veettil, R.T., Pradhan, P., Fornero, C., De La Cruz, N., Ito, K., Eppert, M., Roeder, R.G., and Sabari, B.R. (2023). Functional partitioning of transcriptional regulators by patterned charge blocks.Cell186, 327– 345.e28.

2. Chong, S., Dugast-Darzacq, C., Liu, Z., Dong, P., Dailey, G.M., Cattoglio, C., Heckert, A., Banala, S., Lavis, L., Darzacq, X., et al. (2018). Imaging dy- namic and selective low-complexity domain interactions that control gene transcription.Science361, eaar2555

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