摘要：血友病是由單基因異常導致凝血因子缺乏的遺傳性出血性疾病。傳統凝血因子替代療法存在諸多局限，近年來，基因療法、單克隆抗體等生物制藥產品為血友病治療帶來新希望。本文全面介紹了血友病相關生物制藥產品，探討治療現狀與未來發展方向，分析現有產品優缺點，旨在為血友病治療研究與藥物開發提供參考。

一、血友病：亟待關注的遺傳性出血性疾病

血友病分為血友病 A（HA）和血友病 B（HB），是由X 連鎖隱性遺傳引起的先天性出血性疾病，因凝血因子 Ⅷ（FVIII）或凝血因子 Ⅸ（FIX）基因發生突變，導致血漿中凝血因子缺乏。患者出血的嚴重程度和頻率取決于凝血因子水平。全球范圍內，血友病存在診斷不足的問題，據世界血友病聯合會（WFH）估計，超過 75% 的患者未被確診。在不同國家，患者的診斷、治療和管理情況差異顯著，低收入和中等收入國家因醫療資源匱乏，患者難以獲得足夠治療；高收入國家患者雖能獲得較多治療，但頻繁使用凝血因子濃縮物（CFCs）易產生抑制物，影響治療效果。

圖 1：2022 年全球注冊血友病患者分布及血友病生物制藥產品歷史時間線，展示不同國家患者數量及生物制藥產品發展歷程

二、血友病治療現狀：現有藥物的優勢與局限

（一）凝血因子濃縮物：傳統但存在缺陷

自 20 世紀 60 年代起，血漿衍生凝血因子濃縮物（pdCFCs）和重組凝血因子濃縮物（rCFCs）成為血友病主要治療藥物。pdCFCs 從混合血漿中分離純化凝血因子，并經過病毒滅活等處理；rCFCs 通過哺乳動物細胞大規模發酵生產，避免了血源性病原體傳播風險。CFCs 用于按需治療、常規預防和圍手術期管理，但長期頻繁靜脈注射給患者帶來沉重負擔，還可能引發抑制物產生。為改善這一狀況，延長半衰期（EHL）產品應運而生，通過與 Fc 蛋白、白蛋白融合或聚乙二醇化等技術，延長凝血因子在體內的作用時間（如圖 2、圖 3 展示 CFCs 生產過程及不同生物制藥產品應用場景）。

圖 2：制藥技術在血友病批準藥物中的應用，展示 pdCFCs、rCFCs 和基因治療藥物的生產過程

圖 3：不同生物制藥產品在血友病患者中的應用場景，標注各類產品適用患者類型、用法用量等

（二）抗體藥物：豐富治療選擇

重組單克隆抗體藥物如艾美賽珠單抗（emicizumab）、康西珠單抗（concizumab）和馬司他珠單抗（marstacimab）為血友病患者提供了新選擇。艾美賽珠單抗模擬活化 FVIII 功能，用于血友病 A 患者預防出血，顯著降低出血率；康西珠單抗和馬司他珠單抗分別靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的不同部位，用于特定患者的預防治療。抗體藥物通過皮下注射給藥，提高了患者依從性，且止血效果不受 FVIII 抑制物影響，但目前難以用于按需治療，部分藥物存在血栓風險。

（三）基因療法：帶來長期治療希望

基因療法旨在將 FVIII 或 FIX 基因導入體內，實現凝血因子持續穩定表達，為血友病患者提供長期替代治療。基于重組腺相關病毒（rAAV）載體的基因療法已取得顯著進展，三種相關基因療法獲 FDA 和 EMA 批準用于血友病長期治療。臨床試驗表明，基因療法可有效提高患者體內凝血因子水平，減少出血事件，但存在患者肝臟健康風險、對兒童和女性適用性有限以及受預存抗體影響等問題。

三、血友病未來療法：新興技術與希望

未來，血友病治療將聚焦于新興靶點和先進制藥技術。除傳統 FVIII 和 FIX 靶點外，調節抗凝與促凝平衡的藥物如 TFPI、活化蛋白 C（APC）和抗凝血酶等成為研究熱點，相關抗體藥物和重組酶藥物在臨床試驗中展現出良好效果。細胞基因療法通過體外編輯細胞再回輸患者體內產生凝血因子，siRNA 藥物通過選擇性沉默疾病相關基因發揮治療作用，二者在減少給藥頻率方面表現出色，有望為患者提供更便捷、有效的治療方案（表1 展示了治療血友病的新靶點或制藥技術探索情況）。

表1：探索治療血友病的新靶點或制藥技術，包含產品類型、患者人群、試驗編號等信息

四、總結：挑戰與希望并存

創新給藥方式和生物制藥產品顯著改善了血友病患者的生活質量和治療選擇，但治療過程中仍面臨諸多挑戰，如非因子止血藥物的血栓風險、基因療法的成本和適用性問題等。未來，個性化治療將成為趨勢，根據患者個體藥代動力學和基因特征制定治療方案。隨著研究不斷深入，相信會有更多安全、有效、經濟的治療藥物問世，為血友病患者帶來新的希望。

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