癌癥，是全球范圍內(nèi)嚴重威脅人類健康的重大疾病，每年約有1000 萬人因它失去生命。傳統(tǒng)的癌癥治療方法，像手術(shù)、放療、化療和激素治療，雖然能在一定程度上緩解癥狀，但往往伴隨著腫瘤復發(fā)和嚴重副作用等問題。隨著精準醫(yī)學和生物信息學技術(shù)的發(fā)展，免疫治療為癌癥治療開辟了新方向，癌癥mRNA疫苗便是其中備受矚目的新星。

2025 年 4 月28 日，四川大學華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室仝愛平教授團隊（仝愛平教授實驗室李航碩士研究生為第一作者）在Cancer Letters 期刊發(fā)表了題為：CancermRNAvaccines:clinicalapplicationprogressand challenges的綜述論文。

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了癌癥 mRNA 疫苗的臨床進展與挑戰(zhàn)：通過優(yōu)化 mRNA 結(jié)構(gòu)（如5'帽、Poly(A)尾修飾）和遞送載體（如脂質(zhì)納米顆粒），疫苗可精準激活抗腫瘤免疫；臨床試驗顯示其在黑色素瘤、頭頸癌等實體瘤中顯著降低復發(fā)率并誘導長期免疫記憶。然而，腫瘤異質(zhì)性、抗原篩選復雜性及疫苗穩(wěn)定性仍是主要障礙。未來需結(jié)合 AI 個性化設(shè)計、聯(lián)合免疫檢查點抑制劑等策略，推動mRNA 疫苗成為癌癥治療新范式。

一、mRNA疫苗的臨床前優(yōu)化及發(fā)展

癌癥 mRNA 疫苗的優(yōu)勢十分顯著。與其他類型的疫苗相比，它的合成技術(shù)更為成熟，能編碼全長腫瘤抗原。這意味著它可以讓抗原呈遞細胞（APCs）呈現(xiàn)多種特異性表位，增強T 細胞反應效率，進而強化體內(nèi)的免疫反應。而且，mRNA 疫苗不會像 DNA 疫苗那樣存在整合到宿主基因組導致突變的風險。

早在 1990 年，科學家就發(fā)現(xiàn)體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 經(jīng)肌肉注射后能在小鼠體內(nèi)表達。1995 年，基于小鼠模型的首個 mRNA 癌癥疫苗誕生，編碼癌胚抗原，這一成果讓人們看到了 mRNA 疫苗在癌癥治療方面的巨大潛力。

癌癥 mRNA 疫苗的發(fā)展歷程

為了讓 mRNA 疫苗更好地發(fā)揮作用，科研人員對其進行了多方面的優(yōu)化。從 mRNA 本身的結(jié)構(gòu)來看，優(yōu)化 5' 帽結(jié)構(gòu)和3' Poly (A) 尾可以增強其穩(wěn)定性。比如，采用痘苗病毒加帽酶（VCE）的加帽系統(tǒng)以及第三代共轉(zhuǎn)錄加帽類似物CleanCap?，能有效提高加帽效率，提升 mRNA 穩(wěn)定性。選擇合適長度的Poly (A)尾也很關(guān)鍵，不同細胞類型對其長度的要求不同。

mRNA 疫苗要發(fā)揮作用，還需要高效的遞送載體和合適的輸注方式。目前，遞送載體主要有病毒載體、病毒樣顆粒（VLP）載體和非病毒載體等。病毒載體雖然高效，但存在免疫原性高、安全隱患以及生產(chǎn)成本高的問題。VLP 載體相對安全，但生產(chǎn)復雜、成本較高。非病毒載體中的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）應用最為廣泛，它能保護 mRNA、延長其體內(nèi)循環(huán)時間，但存在肝毒性、組織分布受限等挑戰(zhàn)。除了 LNP，還有魚精蛋白、陽離子聚合物等非病毒載體，以及樹突狀細胞（DCs）、外泌體等細胞來源的載體，它們各有優(yōu)劣。

不同遞送載體的優(yōu)缺點

在輸注方式上，有肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、靜脈注射、霧化吸入、瘤內(nèi)注射、口服給藥和微針注射等多種選擇。不同的輸注方式適用于不同的癌癥類型和治療需求。例如，皮下和皮內(nèi)注射可誘導強烈的全身反應，瘤內(nèi)注射直接作用于癌細胞，霧化吸入主要針對肺部相關(guān)疾病，口服給藥方便患者接受，微針注射則是一種微創(chuàng)且能快速誘導免疫反應的方式。

mRNA 疫苗常用的遞送載體和輸注策略

二、不同類型癌癥mRNA疫苗的作用機制

mRNA 癌癥疫苗的作用機制十分精妙。當體外合成的 mRNA 進入人體后，會激活先天免疫反應。模式識別受體（PRRs）識別 mRNA 及其遞送載體為外源物質(zhì)，激活 APCs 上的 TLRs，促使 APCs 產(chǎn)生促炎細胞因子和共刺激分子，增強免疫反應。編碼腫瘤抗原的 mRNA 進入 APCs 后，翻譯為抗原蛋白，這些蛋白被加工成肽表位，與主要組織相容性復合體I（MHC - I）結(jié)合，激活 CD8 T 細胞，使其分化為細胞毒性 T 淋巴細胞，直接殺傷腫瘤細胞。同時，分泌的抗原還可能進入 MHC - II 呈遞途徑，激活 CD4 T 細胞，促進 B 細胞產(chǎn)生腫瘤特異性抗體，進一步增強免疫反應。編碼免疫刺激劑的mRNA 則能產(chǎn)生細胞因子、共刺激配體等，激活免疫細胞的殺傷機制（圖2）。

癌癥 mRNA 疫苗的作用機制

三、癌癥mRNA疫苗的臨床進展

目前，mRNA 癌癥疫苗的臨床試驗正在廣泛開展，針對多種癌癥類型進行研究（圖3）。編碼免疫刺激劑的 mRNA 疫苗能激活 T 細胞免疫反應，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。如 TriMix 佐劑疫苗，與編碼腫瘤相關(guān)抗原的 mRNA 或CTLA - 4阻斷單克隆抗體聯(lián)合使用，可增強腫瘤特異性T 細胞反應，提高黑色素瘤患者的生存率。Moderna 研發(fā)的 mRNA - 2416 和 mRNA - 2752 等疫苗，也在臨床試驗中展現(xiàn)出了一定的免疫刺激效果。

編碼腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的 mRNA 疫苗同樣在臨床試驗中取得了成果。BioNTech 開發(fā)的 BNT 系列疫苗，在治療黑色素瘤等疾病時，單藥或與 PD - 1 抑制劑聯(lián)合使用，能使部分患者病情緩解和穩(wěn)定。不過，TAA 存在免疫耐受性高、易突變等問題，限制了疫苗的療效。

而編碼腫瘤特異性抗原（TSA）的 mRNA 疫苗，尤其是個性化新抗原 mRNA 疫苗，為癌癥治療帶來了新的曙光。像 Moderna 的mRNA - 4157，能編碼多達 34 種患者特異性新抗原，顯著降低了黑色素瘤患者的復發(fā)或死亡風險，目前正在多項臨床試驗中進行評估。BioNTech 的 Autogene cevumeran 也基于患者特異性新抗原，在多種實體瘤的治療中展現(xiàn)出了潛力。

為了進一步提高癌癥治療效果，聯(lián)合治療策略應運而生。手術(shù)、化療、放療可以減少腫瘤細胞數(shù)量，與 mRNA 疫苗聯(lián)合使用，能促進腫瘤抗原釋放，增強免疫治療效果。免疫檢查點抑制劑，如 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 抑制劑，與 mRNA 疫苗聯(lián)合，可刺激抗腫瘤反應，延長患者生存期。免疫佐劑能增強疫苗的免疫原性，合理選擇佐劑類型和組合至關(guān)重要。此外，CAR - T 細胞療法與 mRNA疫苗聯(lián)合的研究也在進行中，有望實現(xiàn)協(xié)同增效。

癌癥 mRNA 疫苗的臨床試驗進展

四、癌癥mRNA疫苗的臨床挑戰(zhàn)及未來方向

盡管 mRNA 癌癥疫苗前景光明，但在臨床應用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。在臨床前研究中，合適的動物模型至關(guān)重要，但常用的小鼠模型由于人類免疫系統(tǒng)的復雜性存在局限性，人源化小鼠模型也存在成熟人類先天細胞譜系發(fā)育不完全和 HLA表達受限等問題。目前，患者來源的腫瘤異種移植（PDX）模型和 3D 類器官模型被認為是更有前景的臨床前模型。

腫瘤的異質(zhì)性會導致耐藥性和免疫逃逸。腫瘤細胞的基因突變和表觀遺傳變化，會使抗原發(fā)生突變，降低疫苗療效。同時，腫瘤細胞會招募免疫抑制細胞，表達免疫抑制分子，逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。確定最佳藥物劑量和使用范圍也是一個難題，劑量過低可能無效，過高則可能引發(fā)副作用。而且，個性化新抗原癌癥疫苗的生產(chǎn)時間較長，這對晚期患者來說是一個巨大的挑戰(zhàn)。

癌癥 mRNA 疫苗面臨的臨床挑戰(zhàn)

展望未來，mRNA 癌癥疫苗有著廣闊的發(fā)展前景。隨著基因治療和免疫治療技術(shù)的不斷進步，會有更多創(chuàng)新型 mRNA 疫苗出現(xiàn)，編碼 CARs、TCRs 等物質(zhì)，拓展其治療領(lǐng)域。circRNA 疫苗也展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，能持續(xù)產(chǎn)生抗原，觸發(fā)更高比例的中和抗體。人工智能技術(shù)在個性化癌癥疫苗開發(fā)中的應用越來越深入，可加速新抗原的篩選和疫苗的研發(fā)。同時，優(yōu)化疫苗的制備和保存方法也至關(guān)重要，凍干技術(shù)等的應用可提高mRNA 疫苗的穩(wěn)定性，但仍需進一步改進。

未來，mRNA 癌癥疫苗的研究應聚焦于篩選個性化抗原、開發(fā)多種免疫佐劑、結(jié)合實時監(jiān)測和自適應臨床試驗設(shè)計，以及探索與腸道菌群調(diào)節(jié)的聯(lián)合效果。相信在科研人員的不懈努力下，mRNA 癌癥疫苗將不斷完善，為癌癥患者帶來更多的生存希望，成為癌癥治療領(lǐng)域的有力武器。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217752

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