摘要：本文聚焦病毒樣顆粒（VLPs）這一新型疫苗平臺，介紹其結(jié)構(gòu)特點、生產(chǎn)方式及在疫苗研發(fā)中的優(yōu)勢。通過列舉已獲批的 VLPs 疫苗在預(yù)防多種疾病方面的成效與安全性，闡述其臨床應(yīng)用價值，并展望未來發(fā)展?jié)摿Γ砻?VLPs 在全球免疫工作中具有重要意義和廣闊前景。

一、傳統(tǒng)疫苗的局限與 VLPs 的興起

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，免疫接種每年能預(yù)防 350 萬 - 500 萬人死亡，但傳統(tǒng)疫苗存在諸多問題。活疫苗可能在體內(nèi)不受控復(fù)制或變回致病強毒株，尤其對免疫力低下人群危險較大；同時，幾種活疫苗一起接種時，還可能降低人體免疫反應(yīng)。滅活疫苗雖無復(fù)制風(fēng)險，不過生產(chǎn)過程復(fù)雜，亞單位疫苗還存在免疫效果弱、持續(xù)時間短的缺點。為解決這些問題，像DNA 質(zhì)粒疫苗、mRNA 疫苗、重組病毒載體疫苗以及病毒樣顆粒（VLPs）疫苗等新型疫苗平臺應(yīng)運而生，本文重點介紹 VLPs 這一極具潛力的疫苗平臺。

二、VLPs：疫苗研發(fā)的理想之選

（一）獨特的結(jié)構(gòu)與特性

VLPs 是由病毒蛋白自我組裝而成的結(jié)構(gòu)，形似天然病毒，卻不含病毒基因組，因此不具傳染性，相比活疫苗更安全。其大小通常在 20 - 200nm，與來源病毒相近，這種大小優(yōu)勢使它們能快速通過淋巴系統(tǒng)到達(dá)淋巴結(jié)，且易與抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）結(jié)合，激活 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞，引發(fā)免疫反應(yīng)。VLPs 的表面結(jié)構(gòu)類似病毒，呈現(xiàn)重復(fù)的準(zhǔn)晶體形態(tài)，可高密度展示抗原表位，利于 B 細(xì)胞激活；內(nèi)部結(jié)構(gòu)則便于裝載佐劑，增強免疫效果。正因如此，VLPs 在疫苗設(shè)計上具有高度靈活性，可誘導(dǎo)全身或局部免疫反應(yīng)，為多種給藥方式提供可能，目前已有多種黏膜 VLPs 疫苗處于臨床研發(fā)階段。

（二）多樣化的生產(chǎn)方式

VLPs 可通過多種細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，各有優(yōu)劣（見表 1）。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)成本低、產(chǎn)量高且易規(guī)模化，但無法對蛋白進(jìn)行翻譯后修飾，還需嚴(yán)格控制內(nèi)毒素水平；酵母和昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)量與細(xì)菌相當(dāng)，常用于生產(chǎn) HPV 疫苗，酵母能進(jìn)行部分糖基化，昆蟲細(xì)胞可支持真核蛋白修飾，但二者分別存在提取困難和病毒污染問題；哺乳動物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)能實現(xiàn)復(fù)雜的蛋白修飾，不過成本高、產(chǎn)量低，多用于生產(chǎn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的 VLPs；轉(zhuǎn)基因植物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)成本低、易擴(kuò)大規(guī)模，但同樣存在蛋白修飾缺陷，且面臨基礎(chǔ)設(shè)施和生物安全等方面的挑戰(zhàn) 。

（三）不斷演進(jìn)的設(shè)計

早期 VLPs 疫苗如乙肝疫苗，主要展示單一抗原。隨著技術(shù)發(fā)展，多價疫苗逐漸成為主流，像 HPV 疫苗就有二價、四價和九價等多種類型，可預(yù)防多種 HPV 病毒亞型引發(fā)的疾病，擴(kuò)大免疫保護(hù)范圍，尤其適用于應(yīng)對基因多樣、易突變的病原體（見圖 2）。

三、VLPs 疫苗的卓越表現(xiàn)

（一）乙肝疫苗：保護(hù)持久但仍有改進(jìn)空間

重組乙肝 VLPs 疫苗如 Recombvax HB 和 Engerix-B，對各年齡段人群保護(hù)效果顯著，嬰兒、兒童和成人接種后，抗體保護(hù)率接近 100%，且免疫記憶可持續(xù) 30 年。但它們需接種 3 劑，耗時長，部分人群依從性差，在老年人群中血清保護(hù)率也較低。新型疫苗 Heplisav-B 采用 2 劑接種方案，免疫效果更好，尤其在 40 - 55 歲人群中表現(xiàn)突出，還能提高接種依從性；PreHevbrio 含三抗原，在各年齡段的血清保護(hù)率均高于傳統(tǒng)疫苗。總體而言，乙肝 VLPs 疫苗安全性良好，常見不良反應(yīng)為輕微注射部位疼痛或全身癥狀 。

（二）HPV 疫苗：預(yù)防癌癥的有力武器

針對 HPV 的 VLPs 疫苗不斷升級。Cervarix 可預(yù)防約 70% 宮頸癌相關(guān)的 HPV 16 和 18 型感染；Gardasil 在此基礎(chǔ)上增加對 HPV 6 和 11 型的防護(hù)，能預(yù)防約 90% 的尖銳濕疣；Gardasil 9 進(jìn)一步擴(kuò)大保護(hù)范圍，可預(yù)防 9 種 HPV 亞型引發(fā)的疾病，對相關(guān)癌癥預(yù)防效果顯著，且免疫保護(hù)期長達(dá) 10 年以上。這些疫苗安全性高，不良反應(yīng)多為輕微注射部位反應(yīng)或全身癥狀，部分國家已根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整接種劑次 。

（三）瘧疾疫苗：從失敗到突破

Mosquirix 是首個瘧疾 VLPs 疫苗，將瘧原蟲抗原與乙肝表面抗原結(jié)合，增強免疫原性，但長期效果不佳。新型疫苗 R21/Matrix-M 改進(jìn)設(shè)計，提高抗原密度，在預(yù)防瘧疾上效果更好，二者安全性均可接受，但存在發(fā)熱性驚厥等罕見不良反應(yīng) 。

（四）新冠疫苗：快速響應(yīng)疫情

Covifenz 利用植物表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，對新冠中重癥和有癥狀感染預(yù)防效果良好，安全性佳，但授權(quán)后又被撤回。

（五）基孔肯雅熱疫苗：新獲批的防護(hù)選擇

Vimkunya 疫苗近期獲美國 FDA 批準(zhǔn)，對不同年齡段人群均能有效誘導(dǎo)抗體反應(yīng)，安全性與其他 VLPs 疫苗相似 。

四、VLPs 疫苗的未來展望

目前，針對呼吸道合胞病毒（RSV）、人偏肺病毒（hMPV）、諾如病毒和脊髓灰質(zhì)炎等疾病的 VLPs 疫苗正在研發(fā)中。如 IVX-A12 疫苗對 RSV 和 hMPV 展現(xiàn)出良好免疫效果和安全性；諾如病毒疫苗在臨床試驗中顯示出誘導(dǎo)廣泛免疫反應(yīng)的潛力；脊髓灰質(zhì)炎 VLPs 疫苗有望替代活疫苗，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險 。

未來，隨著生物工程、納米技術(shù)和人工智能的發(fā)展，VLPs 疫苗技術(shù)將不斷優(yōu)化。通過改進(jìn)生產(chǎn)工藝、設(shè)計新型佐劑和給藥方式，可提升疫苗效果、降低成本；其應(yīng)用范圍也有望從傳染病預(yù)防擴(kuò)展到癌癥免疫治療等領(lǐng)域；人工智能助力下，疫苗研發(fā)將更高效，有望開發(fā)出更優(yōu)質(zhì)的多價疫苗，為全球免疫事業(yè)做出更大貢獻(xiàn) 。

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