編輯丨王多魚

排版丨水成文

王鵬飛，復旦大學青年研究員，博士生導師，海外高層次青年人才。2006-2010年就讀于北京師范大學并獲得學士學位；2010-2015年就讀于復旦大學生命科學學院并獲得博士學位；2015-2019年于美國洛克菲勒大學從事博士后研究；2020-2021年任美國哥倫比亞大學助理研究員，2021年7月入職復旦大學生命科學學院。連續入選科睿唯安“全球高被引科學家”和愛思唯爾“全球前2%頂尖科學家” 榜單；曾獲“上?？萍记嗄暌I35人計劃”提名獎、阿里巴巴達摩院“青橙優秀入圍獎”等。

王鵬飛長期從事新發傳染病防治方面的研究，包括針對病毒的抗體和藥物篩選、疫苗評估等。至今發表論文80多篇；累計引用10000余次；其中以（共同）第一或通訊作者身份在 Nature（3篇）、Nature Reviews Immunology、Cell Host & Microbe（3篇）、Cell Discovery（3篇）、PNAS 等期刊發表論文30多篇；申請專利十多項，其中5項獲授權。

本文系統總結了王鵬飛作為通訊作者在2024年發表的10篇論文。

一、系統揭示奧秘克戎最新變異株免疫逃逸特征和機理

2020年底開始陸續出現的一些新冠病毒突變株因其更強的傳播力在人群中迅速蔓延。尤其是奧秘克戎（Omicron）突變株因其刺突蛋白聚集眾多的突變而備受關注，且不斷進化產生各種新亞型流行至今，引發了國際社會的廣泛關注。這些變異株對于現有疫苗和抗體療法是否有效？它們具體的免疫逃逸機制是什么？回答這些問題對于評估現有和開發新的防治策略具有直接的指導意義。

2024年1月10日，王鵬飛團隊在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發表題為：Enhanced neutralization of SARS-CoV-2 variant BA.2.86 and XBB sub-lineages by a tetravalent COVID-19 vaccine booster 的研究論文。

該研究報道了神州細胞研發的四價新冠疫苗 SCTV01E作為加強針對 30 種不同新冠變異株的交叉中和能力及細胞免疫水平。研究評價了 BA.5 或 BF.7 突破感染、XBB 突破感染以及四價新冠疫苗加強針接種血清的中和能力，發現 XBB 最新變異株以及 BA.2.86 雖然相對于 XBB.1.5 攜帶更多的突變位點但并沒有展現出更強的逃逸能力。

細胞免疫研究發現，針對新變異株的記憶 B 細胞水平也有一定程度地降低，但是突破感染以及加強針能提升體內記憶 B 細胞水平。研究發現，與僅接種滅活疫苗或接種滅活疫苗后突破感染相比，SCTV01E 疫苗加強免疫對變異株產生了更高的中和抗體和病毒特異性記憶 B 細胞，表明開發新型多價疫苗可更有效地抵御病毒持續變異。

2024年5月9日，王鵬飛團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：Robust neutralization of SARS-CoV-2 variants including JN.1 and BA.2.87.1 by trivalent XBB vaccine-induced antibodies 的研究論文。

該研究顯示，威斯克 3 價 XBB 疫苗針對多種新冠變異株比 XBB 突破感染者誘導了更強的中和抗體反應，可有效對抗廣泛的新冠病毒變異株。研究招募了兩組在接種三劑滅活新冠疫苗后出現 BA.5/BF.7 突破性感染的參與者：其中一組接種了威斯克 3 價 XBB 疫苗，而對照組則在隨后經歷了 XBB 毒株感染。

研究發現，針對高度逃逸性的 JN.1、BA.2.86、BA.2.87.1和BA.5變異株，威斯克的三價疫苗能夠誘導比 XBB 再感染更高更廣的中和抗體水平，提示更新的含最新成分的多價疫苗對變異株具有更好的免疫反應。研究還完成了對新冠病毒最近備受關注的 BA.2.87.1 的評估，發現其 NTD 兩個大的缺失對其逃逸有明顯貢獻。

2024年10月9日，王鵬飛等團隊在Nature Communications期刊發表了題為：Lineage-specific pathogenicity, immune evasion, and virological features of SARS-CoV-2 BA.2.86/JN.1 and EG.5.1/HK.3 的研究論文。

這項研究不僅揭示了 SARS-CoV-2 JN.1 毒株如何迅速崛起，成為全球主流毒株的秘密，更為我們理解病毒的變異和進化機制提供了寶貴的科學依據。與 BA.2.86 毒株相比，JN.1 毒株在刺突蛋白上只多了一個 L455S 突變，但 JN.1 憑借其獨特的 L455S 突變，不僅擊敗了其他流行變異株，更在全球范圍內迅速傳播，成為 2024 年初的主流循環毒株。

研究顯示，L455S 突變不僅提高了病毒進入細胞的效率，還使得 JN.1 在 hNECs 中的刺突蛋白切割更為高效。這些結果表明，JN.1 的強大傳播性不僅與其獲得的免疫逃逸能力有關，還與其在 hNECs 中的更高感染力有關。這意味著，JN.1 毒株能夠更輕松地突破人體的第一道防線，實現高效的感染和傳播。

二、開發高效廣譜抗病毒中和抗體，并解析作用機制

中和抗體是預防和治療病毒感染的重要手段，但由于新冠病毒的持續變異，早期研發的中和抗體往往在臨床試驗完成前就被新發變異株逃逸，抗體藥物的研發速度往往趕不上新冠病毒的變異速度。因此，廣譜高效抗體的發現和機制研究十分重要。

2024年2月6日，王鵬飛團隊在Cell Discovery期刊發表了題為： Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination 的研究論文 。

該 研究選取了一個特殊的五針新冠疫苗接種者，通過單 B 細胞測序加上計算機輔助篩選的方法，獲得了 86 個可能對多種冠狀病毒存在潛在交叉反應的單克隆抗體。而后通過體外結合、假病毒中和以及活病毒中和等實驗鎖定了 3 個候選抗體，其中 PW5-5 和 PW5-535 能有效中和 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 SARSr-CoV （統稱為沙貝病毒） ，展現出很好的廣譜中和活性；PW5-570 雖僅中和 SARS-CoV-2，但其活性極強，IC50 為 1 ng/ml。利用冷凍電鏡解析這三個抗體與 S 三聚體的復合物結構，分析表明 PW5-570 的表位大多與 RBM 重疊，阻止 S 與受體 ACE2 結合；PW5-5 和 PW5-535 結合 RBD 中更保守且不重疊的表位。PW5-5 誘導 RBD 向外移動，導致 S 構象不穩定；PW5-535 可以阻止 ACE2 附著，其表位還包含 SD1 前端，為解釋抗體的中和機制以及廣譜活性提供了結構基礎。利用病毒感染的敘利亞黃金倉鼠模型評估抗體的體內抗病毒作用，進一步證明 PW5-570 具有很強的體內抗新冠病毒能力；PW5-5 和 PW5-535 具有對抗新冠 XBB 毒株以及 SARS-CoV 感染的廣譜活性。

該研究的意義在于從僅接種新冠疫苗的健康者體內成功分離出具有廣譜中和多種冠狀病毒活性的單克隆抗體，揭示了多次疫苗接種可以誘導機體產生針對沙貝病毒的廣譜中和抗體。

2024年9月11日，王鵬飛團隊在Emerging Microbes & Infections期刊發表題為：Bispecific Antibodies Provide Broad Neutralization of Emerging Beta-Coronaviruses by Targeting ACE2 and Viral Spikes 的論文。

該研究成果令人振奮，表明雙特異性抗體（bsAb）不僅能中和 SARS-CoV-2 及其變種，還可廣泛適用于其他 β 冠狀病毒，包括 SARS-CoV、MERS-CoV 以及動物來源的冠狀病毒。這些 bsAb 展現出對多種致病株及其變異的持續有效性，其全面的中和譜使它們成為未來療法開發的有力候選者。

研究團隊開發的雙特異性抗體采用一種創新策略：一端與病毒抗原結合，有效中和病毒并阻止其附著及進入宿主細胞；另一端則靶向特定細胞受體，阻斷病毒與受體的相互作用。研究團隊運用了“Knob-Into-Hole” CrossMab 或 IgG-scFv 技術，將針對 SARS-CoV-2 或 MERS-CoV 的抗體與針對 ACE2 的抗體成功配對，構建了一套全面的雙抗文庫。特別地，抗體 H11B11_m336 和 m336_H11B11 展示出對所有測試的 SARS-CoV-2變 異株、SARS-CoV、MERS-CoV 以及多種動物冠狀病毒的有效中和作用。這一策略不僅有效應對當前疫情帶來的挑戰，而且還為預防未來可能的人畜共患病毒溢出事件提供了強有力的工具。

三、探索新型廣譜通用疫苗，建言未來疫苗開發

先前獲批緊急使用的第一代新冠病毒疫苗，雖可降低新冠病毒感染者的重癥率及住院率，但對于高度變異的 Omicron 變異株和亞變體幾乎全部失效。因此，研發可以激發高效、長效和廣譜免疫反應的新型疫苗成為當務之急。

2024年4月26日，王鵬飛團隊在Vaccines期刊發表了題為：Longitudinal Analysis of Humoral and Cellular Immune Response up to 6 Months after SARS-CoV-2 BA.5/BF.7/XBB Breakthrough Infection and BA.5/BF.7-XBB Reinfection 的研究論文 。

研 究團隊對經歷新冠 BA.5/BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染的健康個體進行了為期 6 個月的縱向免疫反應評估。通過研究抗體反應、記憶 B 細胞和分泌 IFN-γ 的 CD4+/CD8+ T 細胞對幾種 SARS-CoV-2 變異的反應，觀察到免疫反應的每個組成部分都表現出不同的動力學。盡管 BA.5 /BF.7/XBB 突破感染或 BA.5-XBB 再感染在早期時間點誘導相對較高的針對 Omicron 亞變體的結合和中和抗體滴度，但是隨著時間的推移迅速降低。在 BA.5 突破感染組，BA.5 和 XBB.1.16-RBD 特異性記憶B細胞、靜息記憶 B 細胞和中間記憶 B 細胞的頻率隨時間逐漸增加。WT/BA.5/XBB.1.16 三聚體誘導分泌 IFN-γ的CD4+/CD8+ T 細胞的頻率隨時間保持穩定。

該研究表明，突破性感染的個體抗體水平迅速下降，但具有相對穩定的細胞免疫，可以在將來接觸新抗原時提供一定程度的保護，為新型疫苗開發提供了思路。

2024年8月15日，王鵬飛團隊等在Science Bulletin期刊發表了題為：Development of T cell antigen-based human coronavirus vaccines against nAb-escaping SARS-CoV-2 variants 的綜述論文 。

該論 文闡述了針對逃逸中和抗體的新冠突變體開發基于T 細胞抗原的人類冠狀病毒疫苗的研究策略并概述了T細胞疫苗的優勢與挑戰。中和抗體等體液免疫反應往往比細胞免疫反應減弱得更快，廣譜性更差，而長效 T 細胞可直接殺死受感染細胞或幫助其他免疫細胞來抗擊病毒感染和降低重癥率。T細胞也具有更為廣譜的交叉免疫反應性。論文提出了高度突變的變異株不太可能逃脫持久而廣譜的T細胞交叉免疫反應。因此，研究基于T細胞抗原的人冠狀病毒疫苗，可作為將來對抗具有中和抗體抗性的新發新冠突變株的加強手段。另外，T細胞抗原也可嵌合在基于B細胞抗原的現有疫苗中，以增強疫苗的免疫效果。該論文進一步從記憶性T淋巴細胞免疫調節、不同疫苗研發平臺及適用于免疫缺陷型病人T細胞疫苗的角度，概述了新冠變異株和其他人冠狀病毒蛋白的T細胞抗原疫苗的最新研究進展。

2024年9月16日，王鵬飛團隊在Journal of Medical Virology期刊發表題為：Broad‐spectrum coronavirus neutralization induced by hetero RBD‐Fc protein vaccine 的研究論文 。

研究團隊利用“Knob-into-Hole”技術，構建了多種異源二聚體和四聚體 RBD-Fc 蛋白疫苗，這種新型的重組蛋白候選疫苗能夠對包括 SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 在內的多種冠狀病毒的中和抗體。研究結果表明，構建的異源二聚體和異源四聚體 RBD-Fc 蛋白疫苗在小鼠模型中誘導了優越的中和反應。此外，這些異源四聚體蛋白疫苗還展現出了增強的細胞免疫反應，這對于提供長期保護至關重要。研究團隊指出，這些發現為未來疫苗設計和開發策略提供了參考，突出了開發通用疫苗以對抗當前和未來冠狀病毒威脅的重要性。

四、團隊其他傳染病防控方面研究

2024年9月17日，王鵬飛團隊在Journal of Virology期刊發表題為：Vascular endothelial growth factor receptor 2 as a potential host target for the inhibition of enterovirus replication 的研究論文 。

腸 道病毒71型（Enterovirus 71，EV-A71）為嗜神經性病毒，屬于小 RNA 病毒科腸道病毒屬，是手足口病（Hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原體之一。手足口病是一種全球性疾病，部分患者可引起多種中樞神經系統并發癥，甚至致命性死亡。然而，目前還沒有臨床獲批的針對 EV-A71 的抗病毒藥物。

該研究發現，帕唑帕尼（Pazopanib）具有廣譜抗腸道病毒的作用，并揭示 VEGFR2 可能是腸道病毒復制的潛在宿主依賴因子，可作為開發抗腸道病毒療法的靶標。

2024年4月19日，王鵬飛團隊等在Microorganisms期刊發表了題為：Comparative Analysis of Bisexual and Parthenogenetic Populations in Haemaphysalis Longicornis 的研究論文 。

該 研究通過對有性生殖和孤雌生殖種群的比較分析，探討了長角血蜱在不同繁殖方式下的生物學特性和適應性。研究發現，與有性生殖種群相比，孤雌生殖種群個體生長速度較快，繁殖周期較短，且能夠在缺乏雄性個體的環境中獨立繁殖，這種生物學優勢使其能夠在特定環境中更好地生存和擴張。團隊對兩種繁殖模式的種群在基因表達和生理特征上的差異進行了分析，揭示了孤雌生殖可能通過某些獨特的遺傳機制來適應復雜的環境條件。

這項研究為理解孤雌生殖在蜱類等節肢動物中的生態學意義提供了新的視角，也為未來研究孤雌生殖物種的遺傳機制和適應性演化提供了寶貴的參考，為控制蜱類相關疾病的傳播提供了潛在的策略和啟示。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(23)00462-6

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01849-6

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53033-7

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00648-1

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2404166

https://www.mdpi.com/2076-393X/12/5/464

https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.02.041

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.29917

https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01129-24

https://www.mdpi.com/2076-2607/12/4/823