摘要：本研究構建了基于猴痘病毒（MPXV）clade Ia 的病毒樣顆粒（VLP）疫苗，在小鼠和非人靈長類動物模型中開展實驗。結果表明，該 VLP 疫苗相較于可溶性蛋白（SP）和 Jynneos 疫苗，能誘導更高水平的中和抗體，對致死性的痘苗病毒（VACV）和 MPXV clade IIa 感染展現出良好的交叉保護作用，且能有效減少病毒在接種部位的復制與傳播，為猴痘疫苗的研發提供了新方向。

一、研究背景：猴痘疫情與疫苗研發需求

近年來，猴痘在非洲肆虐且全球爆發，引發了對新型疫苗和治療方法的迫切需求。猴痘由猴痘病毒引起，與天花病毒同屬正痘病毒屬，存在人傳人現象且有不同進化分支（clade）。現有疫苗 Jynneos 雖獲許可，但存在保護不完全、中和抗體水平低且持續時間短等問題，因此亟需開發更有效的猴痘疫苗。

二、研究方法：VLP 疫苗的構建與實驗設計

VLP 疫苗構建：選用 MPXV clade Ia 的 M1、A35 和 B6 蛋白，對其進行密碼子優化、去除跨膜結構域、添加信號肽等改造，再通過 SpyTag/SpyCatcher 納米顆粒系統與含有 60 個抗原結合位點的 SpyCatcher003-mi3 支架偶聯，構建出單價和嵌合多價 VLP 疫苗（圖 1）。

圖 1 構建 MPXV 蛋白 VLPs。

實驗設計：在小鼠模型中，用 VLP 疫苗、可溶性蛋白（SP）、未偶聯的 SC-mi3（陰性對照）和 MVA（陽性對照）免疫 BALB/c 小鼠和 CAST 小鼠，檢測抗體水平和對 VACV、MPXV 感染的保護效果；在非人靈長類（恒河猴）模型中，將 VLP 疫苗與 Jynneos 疫苗對比，檢測中和抗體水平，并通過血清被動轉移實驗評估對小鼠的保護作用。

三、研究結果：VLP 疫苗的免疫原性與保護效果

免疫原性：在小鼠實驗中，VLP 疫苗誘導產生的針對 VACV 和 MPXV 的結合抗體和中和抗體水平顯著高于 SP，且嵌合 VLP 疫苗與單價 VLP 組合誘導的抗體水平相似（圖 2a - d）。在恒河猴實驗中，VLP 疫苗誘導的抗 VACV 和抗 MPXV 中和抗體水平也高于 Jynneos 疫苗（圖 6b，圖 7b）。

圖 2 疫苗誘導的抗體和對致死性 VACV 攻擊的保護作用。

保護效果：

小鼠模型：在致死性 VACV 攻擊模型中，VLP 疫苗能有效保護小鼠免受感染，單劑量免疫可避免死亡，加強免疫后體重減輕更少；在致死性 MPXV 攻擊模型中，VLP 疫苗組合和 MVA 能保護 CAST 小鼠免受 MPXV clade IIa 感染，而單價 VLP 疫苗保護效果較差（圖 2f - g，圖 3d - e）。

病毒復制與傳播：VLP 疫苗和 MVA 能顯著減少 VACV 在鼻內和直腸接種部位的復制與傳播（圖 4，圖 5）。

恒河猴模型：恒河猴免疫 VLP 疫苗后產生的血清，被動轉移給小鼠能有效保護小鼠免受 VACV 和 MPXV 攻擊，保護效果優于 Jynneos 疫苗誘導的血清（圖 6c - e，圖 7c）。

圖 3 疫苗誘導的抗體和對 CAST 小鼠致死性 MPXV 攻擊的保護作用。

圖 4 減少 VACV 在鼻內接種部位的復制和傳播。

圖 5 減少 VACV 在直腸接種部位的復制和傳播。

圖 6 在恒河猴中誘導抗 VACV 中和抗體和保護性抗體。

圖 7 在恒河猴中誘導抗 MPXV 中和抗體和保護性抗體。

四、研究結論：VLP 疫苗的潛力與展望

本研究表明，基于 MPXV clade Ia 蛋白的 VLP 疫苗在小鼠和非人靈長類動物模型中，展現出比 SP 和 Jynneos 疫苗更高的免疫原性和更好的保護效果，對不同分支的 MPXV 和 VACV 具有交叉保護作用。未來還需進一步研究 VLP 疫苗上抗原的重復排列是否能帶來更多優勢，為猴痘疫苗的實際應用奠定基礎。

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