在K藥的帶領下，PD-1成為抗腫瘤市場主流。同時，隨著PD-1市場陷入紅海競爭，藥企正在急切尋找“下一個PD-1”。而與該靶點有諸多相似之處的TIGIT引起業(yè)界關注，曾一度成為巨頭藥企們爭相布局的“黃金靶點”。

TIGIT全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在T細胞和NK細胞表面表達的免疫檢查點蛋白。TIGIT或通過與配體CD155結合，間接阻礙T細胞功能；或通過阻礙免疫細胞表面的共刺激受體CD266的激活，從而抑制免疫細胞活性。理論上，通過TIGIT抗體既能解除T細胞的抑制，又能解除NK細胞的抑制，達到加倍解除免疫抑制的功能。

但是，就是這樣被寄予厚望的“黃金靶點”，在現(xiàn)實中卻并未如業(yè)界期望的那般順利。近日， GSK宣布，將終止與iTeos Therapeutics 合作研發(fā)的TIGIT單抗EOS-448（belrestotug）項目。至此，TIGIT靶點的墳場再多一具英雄骨。

那么，TIGIT靶點還有破局可能嗎？

01

超6億美元打水漂，EOS-448高開低走

2021年，GSK與iTeos Therapeutics達成協(xié)議，雙方將共同開發(fā)和商業(yè)化后者的EOS-448，這是一種具有 Fc 活性的人類免疫球蛋白 G1 (IgG1)單克隆抗體，通過與TIGIT（ T 細胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結構域）和FcγR（免疫反應的關鍵調(diào)節(jié)因子）結合的多方面免疫調(diào)節(jié)機制，來增強抗腫瘤反應。

根據(jù)協(xié)議條款，iTeos Therapeutics將收到6.25億美元的預付款，以及最高 14.5億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款。GSK由此切入TIGIT賽道。

在研發(fā)初期，EOS-448一直很順利。

2024年5月，在iTeos Therapeutics發(fā)布的用于一線治療 PD-L1 高表達NSCLC的II期臨床研究GALAXIES Lung-201中，EOS-448超出了預設療效標準，并具有臨床意義的腫瘤縮小。試驗結果顯示，所有劑量的EOS-448+dostarlimab組合療法與dostarlimab（抗PD-1單抗）單藥治療相比，顯著改善了患者的客觀緩解率（ORR）。組合療法組的確認ORR約為60%，而單藥組的確認ORR為28.1%。基于此，公司CEO甚至公開宣稱，“我們的TIGIT是最為與眾不同的”。

但是在最新的公告中，iTeos表示EOS-448的兩項臨床研究結果均沒有達到繼續(xù)開發(fā)的既定療效標準。在一項關鍵II期臨床研究中，評估了EOS-448與GSK的PD-1抑制劑Jemperli聯(lián)合用于未經(jīng)治療、局部晚期或轉移性PD-L1高表達NSCLC患者。雖然該聯(lián)合療法在主要終點ORR方面有所改善，但無進展生存期（PFS）的結果卻未達到具有臨床意義的水平。

而在另外一項針對PD-L1陽性頭頸鱗狀細胞癌的II期臨床試驗中，通過對中期分析發(fā)現(xiàn)，EOS-448與Jemperli聯(lián)用，與Jemperli單藥治療組相比，反應率趨勢低于有意義的閾值。

基于以上研究結果，GSK和iTeos決定終止EOS-448項目及其合作，至此，所有包含EOS-448的試驗都將終止。GSK的6.25億美元首付款打了水漂。

02

挫折頻現(xiàn)，TIGIT迎來至暗時刻

TIGIT作為繼PD-1/PD-L1之后的新一代免疫檢查點，其能夠通過與CD155等配體結合，調(diào)控T細胞和NK細胞的活性。這種“雙重免疫激活”的理論模型，讓TIGIT迅速成為腫瘤免疫領域的焦點。一眾MNC早已下場入局，但大部分吃了敗仗。

首先是TIGIT靶點發(fā)現(xiàn)者——羅氏，也是TIGIT賽道的領軍者。其旗下Tiragolumab是一款靶向TIGIT的單抗，2016年開始啟動臨床試驗。當時行業(yè)預測TIGIT藥物市場規(guī)模將在2030年突破50億美元。

然而后續(xù)的研究進展并不順利，Tiragolumab 在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）和NSCLC兩大適應癥上連續(xù)失利，成為全球首個TIGIT III期臨床失敗案例。在 24 年財報中，羅氏放棄了Tiragolumab 的多項臨床研究： 2 項 III 期臨床、2 項 II 期臨床、1 項 I 期聯(lián)合治療臨床試驗。2025 年 Q1 財報中，Tiragolumab 聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）治療局部晚期食管癌的 III 期研究也被移除。

諾華曾在2021年以3億美元首付款引進百濟神州的抗TIGIT療法Ociperlimab（歐司珀利單抗，BGB-A1217），作為肺癌潛在治療方法。但是2023年7月，由于“風險收益比不理想”，便將權益退還給了百濟神州。

在與諾華終止合作后，百濟神州曾獨立推進該項目，但最終仍未能突破肺癌療效瓶頸。今年4月，百濟神州宣布，將不再繼續(xù)投資Ociperlimab的研發(fā)。而截至2024年上半年，百濟神州已在Ociperlimab項目累計投入20.9億元。

同樣在2021年，BMS通過和Agenus公司合作，獲得Agenus專有雙特異性抗體項目AGEN1777 的全球獨家許可。Agenus將獲得2億美元的預付款和高達13.6億美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑等。

AGEN1777是一種潛在FIC雙特異性抗 TIGIT 抗體，采用增強的 Fc 區(qū)進行設計，具有高結合親和力并可提高 T 細胞和 NK 細胞活化能力。在臨床前研究中，這種方法在單獨使用抗PD-1或抗 TIGIT單特異性抗體無效的腫瘤模型中顯示出巨大的潛力。但是在后續(xù)研發(fā)中，AGEN1777 并未達到預期。2024年，BMS終止與Agenus的合作，將AGEN1777“退貨”。

此外，2023年，默沙東宣布其PD-1+TIGIT復方制劑MK-7684A二線治療轉移性NSCLC的II期KeyVibe-002研究未達預期。2024年5月，默沙東宣布暫停其TIGIT療法——Vibostolimab和K藥聯(lián)合用于可手術高危黑色素瘤輔助治療的III期臨床研究KeyVibe-010，原因是免疫副作用導致的脫落率太高。2024年8月，默沙東再次終止了Vibostolimab聯(lián)用K藥用于一線治療SCLC 的III期臨床；2024年12月，默沙東正式宣告終止Vibostolimab的臨床開發(fā)項目。

至此，TIGIT作為曾經(jīng)被寄予厚望的腫瘤免疫治療靶點，如今已進入至暗時刻。不過，也可能是黎明前的黑暗。目前，仍有藥企堅持在TIGIT賽道。

03

雙抗會成為突圍方向嗎？

盡管在TIGIT的墳場，尸骨累累，但仍有一些孤勇者在這條賽道上繼續(xù)深耕。在TIGIT下半場，這些藥企或將雙抗、或將藥物聯(lián)用作為主要突破口。其中多家企業(yè)放棄TIGIT單抗，直接從PD-1/TIGIT雙抗切入。

進展最快的當屬阿斯利康，其PD-1/TIGIT雙抗Rilvegostomig目前正在開展聯(lián)合貝伐珠單抗 ±Tremelimumab （抗CTLA-4單抗）一線治療肝細胞癌（HCC）的 III 期研究。這是該藥首次針對 HCC 啟動的 III 期臨床研究。在國內(nèi)，阿斯利康還開展了在PD-L1 TPS ≥50%的一線NSCLC患者中頭對頭對比K藥的III期研究ARTEMIDE-Lung04。

禮來和信達合作，共同開發(fā)了PD-1/TIGIT雙抗IBI321曾在2021年啟動1期臨床試驗，暫無更多公開信息公布。國內(nèi)澤璟生物則開發(fā)了PD-1/TIGIT雙抗ZG005。2024年，澤璟生物公布了ZG005針對晚期實體瘤患者的I/II期研究結果：ZG005呈現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。特別是在接受20 mg/kg劑量治療的晚期宮頸癌患者中初步結果顯示療效更優(yōu)，ORR達到63%。目前，ZG005還在開展針對肝癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、NSCLC等的I/II期研究。

另外，羅氏雖然屢戰(zhàn)屢敗，但其管線中仍有TIGIT的位置。目前，tiragolumab聯(lián)合Tecentriq用于一線治療不可切除III期NSCLC，以及聯(lián)合Tecentriq和貝伐珠單抗用于一線治療HCC的臨床研究，都在進行中。

誠然，針對TIGIT的藥物研發(fā)基本以失敗告終，短短幾年間，這一靶點便由資本熱捧變?yōu)闂壸樱珮I(yè)界并未完全放棄這一靶點，雙抗是否是未來的突圍方向，目前仍存在諸多疑問。但幾乎任何一個靶點的藥物研發(fā)都不是一帆風順的，PD-1(L1)也不例外。何況，TIGIT直到2009年才被羅氏旗下基因泰克發(fā)現(xiàn)，仍是一個年輕的靶點，未來變數(shù)很大。

參考：

GSK, iTeos pull the plug on belrestotug as TIGIT stumbles again；firstworld.

https://www.biospace.com/business/beigene-scraps-tigit-candidate-after-underwhelming-lung-cancer-data.

Innovent Announces the First Patient Dosed in the Phase 1 Study of IBI321 (Anti-PD-1/TIGIT Bispecific Antibody) in Patients with Advanced Malignant Tumors.

https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c.

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。