編者按：高血壓素有"沉默殺手"之稱，其危險性在于癥狀的隱匿性——患者往往在通過常規(guī)血壓檢測確診前毫無察覺。此外，這種悄無聲息的疾病會持續(xù)侵蝕心、腦、腎等重要器官，最終可能引發(fā)心梗、卒中、腎衰竭等致命后果。隨著RNA干擾技術(shù)和靶向遞送系統(tǒng)的突破性進(jìn)展，采用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的siRNA療法在高血壓治療領(lǐng)域表現(xiàn)出了巨大的潛力。這類創(chuàng)新療法通過長效、精準(zhǔn)調(diào)控致病基因表達(dá)，有望徹底改變當(dāng)前高血壓患者需要“每日服藥”的傳統(tǒng)治療模式。藥明康德非常高興能夠協(xié)助全球合作伙伴加速此類療法的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，以期早日惠及廣大患者。本文將重點探討以GalNAc為代表的創(chuàng)新遞送技術(shù)在高血壓等慢性疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景與發(fā)展趨勢。

高血壓是導(dǎo)致過早死亡的主要因素之一，這一健康隱患不分地域、不分種族，正悄然奪走無數(shù)人的生命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）于2023年公布的數(shù)據(jù)，在全球30-79歲的成人中，患有高血壓的人數(shù)高達(dá)12.8億。但令人擔(dān)憂的是，僅有42%的患者獲得了規(guī)范的診療，而真正成功將血壓控制在推薦范圍內(nèi)的患者人數(shù)僅占21%。

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這一現(xiàn)狀不僅源于患者對疾病認(rèn)知的不足——46%的患者甚至不知道自己患有高血壓，更與現(xiàn)有治療手段的局限性密切相關(guān)。傳統(tǒng)降壓藥物需每日服用，患者依從性低，且存在副作用和療效不足等問題——單藥治療的有效率有限，多藥聯(lián)用又會增加藥物相互作用的風(fēng)險。該疾病治療領(lǐng)域亟待突破性的療法來改善患者的用藥困境。盡管面臨著重重挑戰(zhàn)，在全球新藥開發(fā)人員的不懈努力下，基于創(chuàng)新分子機制的新一代高血壓療法正在取得一個又一個的階段性成果。

半年一針，新分子療法破解依從性難題

2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其皮下注射的創(chuàng)新siRNA療法zilebesiran（原名ALN-AGT）的，為高血壓長效療法的開發(fā)提供了積極的概念驗證數(shù)據(jù)。在這項研究中，患者僅接受了1針zilebesiran就實現(xiàn)了12周的穩(wěn)定降壓效果。（相關(guān)閱讀：）

2024年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司進(jìn)一步公布了zilebesiran的積極。在這項研究中，高血壓患者接受了zilebesiran聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物，治療3個月時患者的24小時平均收縮壓（SBP）顯示出具有顯著臨床意義的降低，并且zilebesiran的加入進(jìn)一步使患者的SBP最高降低了12.1 mmHg。此外，部分接受單次zilebesiran注射治療的患者在6個月（即半年）后的隨訪時血壓仍然保持著持續(xù)的降低。研究人員表示，zilebesiran展現(xiàn)出的有效性和持久性有望變革高血壓的控制方式。

▲Zilebesiran與抗高血壓藥物聯(lián)用，導(dǎo)致SBP額外降低（圖片來源：Alnylam官網(wǎng)）

為什么相比于傳統(tǒng)小分子降壓藥，siRNA療法的療效更持久呢？

其中的原因之一是由于小分子藥物一般作用于疾病發(fā)生機制的下游環(huán)節(jié)（如抑制酶活性或阻斷受體），且半衰期較短，因此需要每日服藥。而siRNA療法能夠直接從源頭阻斷致病基因的mRNA翻譯，減少靶蛋白的合成，加上適當(dāng)的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)，其RNA干擾效應(yīng)可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，因此能夠?qū)崿F(xiàn)“一次給藥，長期有效”的治療效果。

以zilebesiran為例，它采用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)以精準(zhǔn)地進(jìn)入肝臟細(xì)胞，然后通過反義結(jié)合血管緊張素原（AGT）的mRNA，能夠長期、持續(xù)減少在血壓調(diào)節(jié)中具有重要作用的AGT蛋白的生成，最終實現(xiàn)“超長期”的降壓效果。Zilebesiran的數(shù)據(jù)展示了siRNA療法用于長效降壓的巨大潛力，同時也表明此類療法能夠與現(xiàn)有降壓藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。對于那些依靠傳統(tǒng)降壓藥物難以有效控制血壓的患者而言，siRNA類降壓療法有望提供一種新的治療選擇，能夠更好地滿足此類患者的治療需求，改善血壓管理效果。

除zilebesiran外，還有數(shù)款用于治療高血壓的siRNA療法正在積極開發(fā)中，這些療法均靶向AGT。例如，圣因生物與信達(dá)生物合作開發(fā)的目前已進(jìn)入1期臨床試驗階段；先衍生物的于2024年11月在中國獲批IND；華東醫(yī)藥與施能康合作開發(fā)的分別于今年2月和4月在美國和中國獲批IND；大睿生物自主研發(fā)的于今年4月在中國獲批IND。值得注意的是，這類創(chuàng)新療法雖然前景廣闊，但在實際研發(fā)過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，其中，藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化就是關(guān)鍵技術(shù)瓶頸之一。

GalNAc——寡核苷酸療法的“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”

在如siRNA這樣的寡核苷酸藥物的開發(fā)過程中，主要面臨兩大核心技術(shù)挑戰(zhàn)：穩(wěn)定性不足和靶向遞送困難。一般來說，通過化學(xué)修飾就能顯著提高寡核苷酸藥物的穩(wěn)定性，但僅靠化學(xué)修飾是很難做到藥物的精準(zhǔn)遞送的。因此，遞送系統(tǒng)成為了寡核苷酸藥物研發(fā)中成功的關(guān)鍵。

當(dāng)前，寡核苷酸藥物的遞送系統(tǒng)主要聚焦于兩大技術(shù)路線：脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)和GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。其中，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其卓越的肝臟靶向性、高效的細(xì)胞攝取率和良好的安全性特征，已成為肝臟靶向寡核苷酸療法開發(fā)的首選遞送策略。由于高血壓治療重要靶點AGT的主要合成部位為肝臟，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)勢在高血壓寡核苷酸療法開發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)得尤為突出，本文提到的siRNA療法中有多款均使用了這一技術(shù)。

如果要解釋GalNAc-siRNA偶聯(lián)物的精準(zhǔn)遞送機制，我們可以這樣形象理解：GalNAc就像一把特制的"導(dǎo)航鑰匙"，能夠精準(zhǔn)識別肝細(xì)胞表面密集分布的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）“鎖孔”（每個肝細(xì)胞的細(xì)胞膜表面約分布著50萬個）。GalNAc會帶領(lǐng)與之相連的siRNA準(zhǔn)確找到肝細(xì)胞并與之結(jié)合，隨后，整個GalNAc-siRNA會被細(xì)胞“吞入”內(nèi)部。進(jìn)入細(xì)胞后，GalNAc“鑰匙”與受體“鎖孔”分離，受體重返細(xì)胞表面繼續(xù)工作，而siRNA則被釋放出來發(fā)揮治療作用。據(jù)統(tǒng)計，在FDA迄今批準(zhǔn)的7款siRNA療法中，有6款都使用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。

除了siRNA藥物外，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)同樣可以協(xié)助遞送反義寡核苷酸（ASO）分子。就是這樣一款偶聯(lián)療法，該療法目前正處于2期臨床研究階段，用于治療高血壓。該療法同樣靶向編碼AGT的mRNA，通過降低肝臟AGT的生產(chǎn)來降低患者的血壓，設(shè)計的給藥頻率為一個月一次。此前公布的臨床試驗結(jié)果顯示，tonlamarsen可顯著降低血漿中的AGT水平，并且與安慰劑相比，血壓降低超過10 mmHg的患者比例更高。

產(chǎn)業(yè)協(xié)同加速創(chuàng)新療法惠及患者

Zilebesiran等創(chuàng)新療法在臨床試驗中的初步成功，展現(xiàn)了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的臨床應(yīng)用價值。然而，要將這一技術(shù)真正轉(zhuǎn)化為可規(guī)模化的治療方案，也需要全方位技術(shù)整合的研發(fā)生產(chǎn)體系作為支撐。一家生物技術(shù)公司在開發(fā)治療心血管疾病的GalNAc偶聯(lián)siRNA候選藥物時就曾遇到難題，將項目推進(jìn)至臨床試驗申請舉步維艱：所需的GalNAc分子尚無成熟來源，產(chǎn)率和粗純度低下也難以滿足治療需要。他們找到了WuXi TIDES，尋求解決方案。

首先要解決的便是GalNAc的來源。在服務(wù)全球合作伙伴的過程中，WuXi TIDES團隊已經(jīng)生產(chǎn)過涵蓋不同類型、總數(shù)超過100款的GalNAc化合物。針對合作伙伴對GalNAc分子的特殊需求，WuXi TIDES團隊也迅速自建合成路線，在工藝上運用了先進(jìn)的流動化學(xué)技術(shù)，并優(yōu)化了溶劑體系，重結(jié)晶收率高達(dá)94.8%，在4個月內(nèi)成功制備出4.5公斤高純度定制化GalNAc分子，確保了穩(wěn)定、可持續(xù)的供應(yīng)，大幅縮短了項目周期。

在偶聯(lián)環(huán)節(jié)，WuXi TIDES團隊基于寡核苷酸的多種偶聯(lián)類型、偶聯(lián)化學(xué)和修飾策略的積累，選擇采用具有高度選擇性的“點擊化學(xué)”策略，大幅減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡化合成和純化過程，加快推進(jìn)開發(fā)，且最終收率從13%提升至62%，粗品純度從18%提高到75%，確保了適合臨床試驗的高純度和穩(wěn)定性。

與此同時，基于一體化CMC服務(wù)能力，WuXi TIDES團隊平行啟動分析、配方開發(fā)等工作，最終兩款siRNA候選藥物在14個月內(nèi)完成IND申報準(zhǔn)備，加速推進(jìn)至臨床階段。

未來，隨著更多寡核苷酸藥物正進(jìn)入臨床，像這樣的產(chǎn)業(yè)協(xié)同將成為研發(fā)步伐加快的重要推動力。

邁向全新時代

縱觀醫(yī)藥研發(fā)史，創(chuàng)新技術(shù)的每一次突破都在重新定義疾病管理的邊界——從1978年兩位科學(xué)家利用ASO抑制病毒復(fù)制的首次探索，到1998年首款A(yù)SO藥物的獲批；從1998年RNA干擾現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，到2018年首個siRNA藥物的問世。

圖片來源：123RF

如今，我們正站在新的起點，科學(xué)家們并不滿足于攻克肝臟的精準(zhǔn)遞送難題，正將目光投向更廣闊的領(lǐng)域。通過將化合物、多肽或抗體片段與寡核苷酸偶聯(lián)，肝外遞送系統(tǒng)正逐步突破血腦屏障、肌肉、脂肪等組織的遞送瓶頸，為神經(jīng)退行性疾病、遺傳性肌肉病、心血管疾病等提供全新治療可能。

而隨著遞送技術(shù)的持續(xù)革新，醫(yī)藥公司也有能力加速布局，讓寡核苷酸藥物開發(fā)的疆土跨越“罕見病”和“常見病”，為全球更多患者開辟更精準(zhǔn)、長效的治療路徑。或許在不久的將來，我們就能看到“半年一針”甚至“一年一針”的寡核苷酸療法為高血壓等慢性疾病的管理模式帶來變革。

審視行業(yè)未來，我們始終堅信：技術(shù)平臺的持續(xù)創(chuàng)新，終將惠及億萬患者。讓我們共同期待這一天盡快到來！

參 考資料：

[1] 高血壓. Retrieved April 22, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension

[2] Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. Retrieved April 11, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf

[3] Aaron D. Springer, et al., GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics, Nucleic Acid Therapeutics, 2018

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