2025年3月4日，全球第八個(gè)“國際HPV知曉日”來臨，旨在呼吁公眾關(guān)注人乳頭瘤病毒（HPV）的危害，推動(dòng)宮頸癌的預(yù)防與消除。

事實(shí)上，一直以來，中國步履不停。2009年，我國將宮頸癌篩查列入重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，并推行農(nóng)村適齡婦女“兩癌篩查”；2019年推進(jìn)疫苗接種。2023年，由國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等十部門制定了《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023—2030年）》，加快推進(jìn)消除宮頸癌進(jìn)程。

另一方面，據(jù)2023年ICO/IARC中國HPV和相關(guān)疾病報(bào)告顯示，2020年在中國15-44歲女性中，宮頸癌發(fā)病率和死亡率均居女性腫瘤第三位。2022年，國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，中國婦科腫瘤的發(fā)病率繼續(xù)呈現(xiàn)上升的趨勢，宮頸癌年發(fā)病例數(shù)為119300例，年死亡病例數(shù)為37200例。換言之，我國宮頸癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。

然而，目前我國35-64歲女性的HPV篩查率只有36.8%，距離2030年其篩查覆蓋率達(dá)70%的階段性目標(biāo)仍有非常大的距離，防控工作任重道遠(yuǎn)。與此同時(shí)，當(dāng)前的各類篩查手段痛點(diǎn)明顯：宮頸細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）、陰道鏡檢查等依賴醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，特別是因其侵入性操作，會(huì)給患者帶來不適感和心理壓力。

此外，早期宮頸癌一般無癥狀，在原位癌發(fā)現(xiàn)后愈后效果相當(dāng)好，五年的生存率可達(dá)100%。隨著病變發(fā)展直至宮頸癌中晚期，可出現(xiàn)陰道出血、陰道異常排液、相應(yīng)壓迫癥狀如尿頻、便秘、下肢腫脹、輸尿管梗阻、腎盂積水和尿毒癥，晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。宮頸癌變成浸潤癌以后，發(fā)展很快，如果不經(jīng)治療，患者可在2-5年內(nèi)死亡。

因此，最后一道防線，在治療環(huán)節(jié)。

01

前世今生，從Nr-CWS 到紅卡?

宮頸癌主要由高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)性感染導(dǎo)致。其中一種思路是，研發(fā)一種新的免疫療法，替代傳統(tǒng)的消殺及創(chuàng)傷治療的思路，適用于宮頸局部免疫力低下，需要藥物干預(yù)治療的人群。通過增強(qiáng)宮頸局部的免疫功能，可有效清除HPV，逆轉(zhuǎn)宮頸病變，達(dá)到完美的治療效果。

而Nr-CWS，即外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（紅卡?）是遼寧天安生物制藥股份有限公司（下稱“天安生物”）旗下國藥準(zhǔn)字、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，已取得國內(nèi)、國際發(fā)明專利三十五項(xiàng)，屬于世界首創(chuàng)、國際領(lǐng)先的生物制品，有效填補(bǔ)宮頸局部HPV感染生物藥物治療領(lǐng)域的空白，也將成為替代宮頸癌前病變手術(shù)治療的新選擇。

紅色諾卡氏菌（Nocardia rubra）是一種革蘭氏陽性菌，它最初是在土壤中被發(fā)現(xiàn)的，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和潛在的醫(yī)學(xué)價(jià)值而受到關(guān)注。

20世紀(jì)70年代，美國及日本的科學(xué)家在尋找針對惡性腫瘤的理想抗原的過程中，發(fā)現(xiàn)了紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架，其主要的免疫活性成分，由胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽（肽聚糖）等構(gòu)成，能夠激活免疫系統(tǒng)，具有免疫原性。

值得一提的是，研究表明，Nr-CWS通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的抗腫瘤作用，影響宮頸癌的發(fā)展。它還能降低PD-L1基因的表達(dá)。

不過，彼時(shí)Nr-CWS的應(yīng)用有限，究其原因，其在實(shí)體瘤治療中表現(xiàn)欠佳。好在，這項(xiàng)重要研究沒有蒙塵。

1998，國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)了Nr-CWS的《新藥證書》，以及Nr-CWS的藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。2002年，“外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架”項(xiàng)目被國家計(jì)委批準(zhǔn)為“高技術(shù)示范工程項(xiàng)目”，2003年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架為國家二類生物新藥。

值得一提的是，2004年，“外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架”項(xiàng)目被國家發(fā)展改革委列為“振興東北老工業(yè)基地高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)（第一批）”。同年2月，天安生物通過國家食品藥品監(jiān)督管理局組織的GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查；8月，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品GMP證書。

圖源天安生物

2005年，在臨床應(yīng)用Nr-CWS的過程中，天安生物核心團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步明確其對清除HPV有顯著療效，同時(shí)對皮膚瘡瘍、帶狀皰疹及真菌感染均有療效。并開始申請國內(nèi)及國際發(fā)明專利。Nr-CWS專注HPV治療并且開始與高校、科研院所及臨床單位始終進(jìn)行全方位、長期持續(xù)的藥效機(jī)理研究及臨床療效的觀察統(tǒng)計(jì)。天安生物與紅卡?產(chǎn)品的征程就此拉開帷幕。

02

臨床效果顯著，紅卡?進(jìn)入專家共識

作為非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，紅卡?能增強(qiáng)體內(nèi)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，有效促進(jìn)免疫細(xì)胞吞噬和殺滅病原體，提高人體抗感染的能力。

具體來說，首先，通過病變部位的創(chuàng)面吸收藥物，紅卡?向機(jī)體釋放免疫調(diào)節(jié)信號，激活非特異性免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫活性。

其次，刺激局部免疫細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)宮頸局部的免疫功能及抗病毒、抗感染作用，同時(shí)干擾HPV病毒在人體細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制、啟動(dòng)病變細(xì)胞的凋亡程序，使HPV病毒和病變組織隨細(xì)胞的更新而脫落。

最后，紅卡?能迅速消除局部炎癥，修復(fù)受損的宮頸上皮，加快病變組織的愈合，并顯著提高宮頸的免疫能力。

根據(jù)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，Nr-CWS顯著提升了子宮頸組織中的T細(xì)胞數(shù)量，包括CD4+、CD8+ T細(xì)胞，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的增殖、遷移和吞噬功能，同時(shí)降低PD-1/PD-L1的表達(dá)。此外，Nr-CWS通過靶向樹突細(xì)胞（DC）表面的 FPR3 并激活Th1型免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞數(shù)量的增加伴隨著白細(xì)胞介素-12（IL-12）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的提升，從而對HPV發(fā)揮出有效的抗病毒免疫作用。

圖源天安生物

而紅卡?產(chǎn)品的使用人群為不能靠自身免疫力清除HPV感染，需要藥物干預(yù)治療的人群，適應(yīng)癥包括單純HPV感染、慢性宮頸炎伴HPV感染、低級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）伴HPV感染、高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）伴HPV感染（且患者不愿意接受手術(shù)）、LEEP或CKC術(shù)后HPV感染以及宮頸癌術(shù)后仍有HPV感染。

2017年對天安生物來說意義非凡。

在北京協(xié)和醫(yī)院郎景和院士的牽頭下，十三家醫(yī)院（14個(gè)中心）陸續(xù)開展了“外用紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架對宮頸高危型HPV持續(xù)感染患者的有效性和安全性”的臨床研究，該研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)，共入組555例；其中試驗(yàn)組368例，對照組187例。

2023年7月該試驗(yàn)結(jié)果正式發(fā)表在《中華婦產(chǎn)科雜志》。

結(jié)果顯示，治療后12個(gè)月，試驗(yàn)組受試者HPV16、18、52、58型感染者的轉(zhuǎn)陰率分別為79.2%（84/106）、73.3%（22/30）、83.1%（54/65）、77.4%（48/62），對照組分別為21.6%（11/51）、11.1%（1/9）、35.1%（13/37）、20.0%（8/40），兩組間不同HPV型別感染的轉(zhuǎn)陰率分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.001）。

2022年，天安生物作為國家十四五重大科技專項(xiàng)的參研單位，承擔(dān)“婦科惡性腫瘤保留生育功能腫瘤治療新方案研發(fā)及安全性評價(jià)”的研究。

值得一提的是，2024年5月，由全國27位婦科臨床專家、流行病學(xué)專家、病毒學(xué)專家共同制定的《外用免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染的中國專家共識》（以下簡稱《共識》）正式發(fā)布在《中華婦產(chǎn)科雜志》，該《共識》的發(fā)布不僅為響應(yīng)“健康中國2030”以及WHO“2050消滅子宮頸癌”目標(biāo)做貢獻(xiàn)，降低HR-HPV持續(xù)感染所致子宮頸癌前病變及子宮頸癌的發(fā)病率，也為外用免疫調(diào)節(jié)劑（Nr-CWS）在臨床的規(guī)范應(yīng)用提供了學(xué)術(shù)指導(dǎo)。

03

四大優(yōu)勢加持，紅卡?老藥新用拓寬路徑

總體來說，四大治療優(yōu)勢構(gòu)成了紅卡?的產(chǎn)品力護(hù)城河——

對因治療的科學(xué)性：HPV具有高度的嗜上皮性，HPV感染為非系統(tǒng)性感染，針對這一特點(diǎn)，以先進(jìn)的免疫治療理念，通過提高宮頸局部免疫力來清除HPV病毒，替代傳統(tǒng)的消殺類產(chǎn)品和手術(shù)治療理念，安全無副作用。

治療效果的優(yōu)越性：國藥準(zhǔn)字，生物制劑，得到中國最權(quán)威官方發(fā)布的HPV&CIN治療領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)的藥物治療方案，HPV持續(xù)感染有效率達(dá)91%，HSIL病理學(xué)正常率95%以上。

給藥途徑的有效性：專業(yè)護(hù)士上藥，讓藥物直接作用于病變部位，精準(zhǔn)治療，從而達(dá)到治療宮頸病變及清除HPV感染的目的。

上藥療程的合理性：一個(gè)療程20天，相較于其他產(chǎn)品3個(gè)月的療程，大大縮減了患者的上藥時(shí)間，緩解患者焦慮。

在此基礎(chǔ)上，天安生物也在拓寬紅卡?的應(yīng)用場景和更多可能性。

2019年，天安生物與北大口腔醫(yī)院合作，進(jìn)行紅卡?對于口腔糜爛性扁平苔蘚（世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將該病定為癌前病變）的有效性及安全性進(jìn)行考察。2021年，天安生物開展了“紅卡?治療糖尿病創(chuàng)面的多中心聯(lián)合研究”，同時(shí)紅卡?在HPV感染方面、宮頸治療方面以及基礎(chǔ)研究方面，在美國《免疫學(xué)前沿》等頂級期刊發(fā)表多篇研究論文。當(dāng)前，天安生物治療糜爛型口腔扁平苔蘚、糖尿病足潰瘍創(chuàng)面和放射性皮膚潰瘍的紅卡?新藥品，且紅卡?私密產(chǎn)品已經(jīng)確認(rèn)開發(fā)面市，可謂是老藥新用。

另外，紅卡?在治療放射性皮膚潰瘍方面效果也非常顯著。2024年8月，國家藥監(jiān)局新藥審評中心批準(zhǔn)了紅卡?治療放射性皮損傷的藥物臨床試驗(yàn)。

另一方面，隨著天安生物紅球生物全智能生產(chǎn)基地即將建成投產(chǎn)，紅卡?也正引領(lǐng)高危型HPV干預(yù)邁入“免疫治療”時(shí)代。

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