撰文丨菠蘿西瓜

在全球范圍內，接受一線抗逆轉錄病毒療法 （ A ntiretroviral T herapy ， ART ） 的人類免疫缺陷病毒 （ HIV ） 兒童數量正在增加。獲得 ART 治療機會的增加，加上對 HIV 病毒載量監測的加強，反過來又增加了病毒學失敗后需要二線或后續 ART 治療的兒童數量 。 大多數 HIV 感染兒童生活在非洲，那里廣泛使用基于一線非核苷逆轉錄酶抑制劑 （ Nonnucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor ， NNRTI ） 的方案。在基于 NNRTI 的一線 ART 失敗后，指南推薦使用新型錨定藥物（利托那韋 （ ritonavir ） 增強的蛋白酶抑制劑或整合酶抑制劑），加上兩種核苷（或核苷酸）逆轉錄酶抑制劑 （ NRTI ） 的主干藥物。對于需要終身接受 ART 治療的兒童來說，最大限度地提高療效和患者的可接受性，同時最大限度地減少副作用尤為重要。 但是目前 哪種主干藥物和錨定藥物對兒童二線 ART 最安全、最有效仍不清楚 。

近日 ， 來自 英國倫敦大學學院 的 Alasdair Bamford 教授 攜 CHAPAS-4 臨床研究團隊 在 The New England Journal of Medicine 雜志上發表文章 Second-Line Antiretroviral Therapy for Children Living with HIV in Africa 。 本項研究 表明， 包括富馬酸替諾福韋艾拉酚胺 （ TAF ） - 恩曲他濱 （ emtricitabine ） 和多替拉韋 （ dolutegravir ） 在內的二線抗逆轉錄病毒療法對兒童有效，且無安全問題證據。利托那韋 （ ritonavir ） 增強的達蘆那韋 （ darunavir ） 也有效 。

試驗設計： 本研究是一項 開放標簽、隨機試驗，采用 2×4 析因設計 。 參與者被隨機分配接受兩種主要藥物組合中的一種 — TAF- 恩曲他濱或標準治療（阿巴卡韋 （ abacavir ） - 拉米夫定 （ lamivudine ） 或齊多夫定 （ zidovudine ） - 拉米夫定，以一線抗逆轉錄病毒療法中未使用者為準） ； 并同時被隨機分配接受四種錨定藥物（多替拉韋、利托那韋增強 的 達蘆那韋、利托那韋增強 的 阿扎那韋 （ atazanavir ） 或利托那韋增強 的 洛匹那韋 （ lopinavir ） ）中的一種。隨機化根據研究中心和一線 NRTI （阿巴卡韋或齊多夫定）進行分層 。 參與者在篩選時接受隨訪；在開始指定 ART 方案時（指定為第 0 周）；在第 2 、 6 和 12 周；以及此后每 12 周接受隨訪，直至至少第 96 周（評估主要結局）。

入排標準： 參與者為年齡在 3 至 15 歲之間、體重至少 14 公斤、正在接受一線 NNRTI 類抗逆轉錄病毒療法治療的 HIV 兒童，根據 WHO 標準治療失敗（在接受關于遵守治療方案的咨詢后確診病毒載量 >1000 拷貝 / 毫升，或失敗的免疫學或臨床標準），且在篩選訪視時病毒載量超過 400 拷貝 / 毫升。月經初潮后的女孩需進行妊娠試驗且結果為陰性。患有嚴重 肝功能不全（定義為丙氨酸氨基轉移酶水平至少為正 常范圍上限的五倍、丙氨酸氨基轉移酶水平至少為正常范圍上限的三倍且膽紅素水平至少為正常范圍上限的兩倍，或臨床肝病）的兒童被排除在外。

臨床終點： 主要 終點 是 96 周時病毒載量低于 400 拷貝 / 毫升； 96 周前死亡被視為治療失敗。次要療效 終點 是 96 周時病毒載量低于 60 拷貝 / 毫升（單中心檢測下限） 和 低于 1000 拷貝 / 毫升 、 死亡 、 根據 WHO 標準發生的臨床 3 期或 4 期事件 、 CD4 細胞計數和 CD4 細胞百分比相對于基線的變化以及 HIV 基因型耐藥。安全性結局包括 3 級和 4 級不良事件、嚴重不良事件、導致 ART 調整的不良事件以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、膽紅素和肌酐清除率水平的變化。其他探索性結局包 括年齡別體重、年齡別身高、年齡別體質指數 （ BMI ） 以及骨密度的變化 。

臨床結果： 本研究共 919 名兒童接受隨機分組 ： 458 名兒童被分配接受 TAF- 恩曲他濱治療， 461 名兒童接受標準治療。分配的 錨定藥物 為多替拉韋（ 229 名參與者）、利托那韋增強 的 達蘆那韋（ 232 名參與者）、利托那韋增強 的 阿扎那韋（ 231 名參與者）和利托那韋增強 的 洛匹那韋（ 227 名參與者）。參與者的中位年齡為 10 歲，其中 497 名（ 54.1% ）為男性。基線病毒載量中位數為 17,573 拷貝 / 毫升。在第 96 周， TAF- 恩曲他濱治療優于標準治療：病毒載量低于 400 拷貝 / 毫升的參與者百分比的調整差異為 6.3 個百分點（ 95% CI ， 2.0 - 10.6 ； P=0.004 ）。多替拉韋優于利托那韋增強的洛匹那韋和阿扎那韋的聯合用藥（校正差異， 9.7 個百分點； 95% CI ， 4.8-14.5 ； P<0.001 ），但利托那韋增強的達蘆那韋療效不顯著（校正差異， 5.6 個百分點； 95% CI ， 0.3-11.0 ； P=0.04 [ 預設閾值， P=0.03] ）。利托那韋增強的阿扎那韋療效不劣于利托那韋增強的洛匹那韋。 1 名兒童死亡， 29 名（ 3.2% ）兒童出現嚴重不良事件，組間差異無統計學意義 。

由此 ， 本研究 表明， 包括 TAF- 恩曲他濱和多替拉韋在內的二線抗逆轉錄病毒療法對兒童有效，且無安全問題證據。利托那韋增強的達蘆那韋也有效。（ 本臨床研究 由歐洲和發展中國家臨床試驗伙伴關系等資助； CHAPAS-4 ISRCTN 注冊號為 ISRCTN22964075 。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404597

制版人：十一

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