撰文丨我的閨蜜老紅帽

高階基因組結構可以調節幾乎所有DNA相關過程，包括特定序列的轉錄【1】和保護DNA免受損傷【2】。染色體可以通過遠距離相互作用，形成A區和B區【3】以及拓撲相關結構域（topologically associating domains，TAD）【4-6】。A區主要包括在s期早期復制的高染色質可及性的活性染色質區域。B區室包括異染色質區，復制較晚，并且大部分染色質可及性較低【7,8】。基因組也圍繞核標記進行排列。其中，核纖層位于細胞核內層核膜下的纖維蛋白片層或纖維網絡結構，核纖層相關結構域（lamina-associated domains ，LADs）主要指與核纖層相連的100 kb至10 Mb大基因組區域，是三維基因組組織的主要結構支柱。

LAD的顯著特征包括高AT含量、低基因密度和整體抑制染色質。通常，LADs在s期復制較晚，對應于B區，而inter-LADs （iLADs）復制較早，對應于A區。 iLAD表現出較高的轉錄活性，并且轉錄單位在激活后可以從核纖層分離。在一些細胞類型中，LAD的邊界是由H3K4me2和h3k27me3的急劇變化所劃定的。在分化細胞和胚胎干細胞中，LADs富集于H3K9me2，抑制H3K9甲基轉移酶EHMT2可減少LAD-細胞核-核纖層接觸。然而，破壞細胞核-核纖層成分，包括層狀蛋白，對LAD的影響不大，這也說明，LAD一旦建成，極具魯棒性。

先前有工作指出，在卵母細胞和早期小鼠胚胎中使用LaminB1-DNA腺嘌呤甲基轉移酶鑒定（DamID），確定在成熟卵母細胞的間期細胞核中檢測不到LADs，但在受精后可以迅速檢測到。二細胞期（2-cell stage）是指胚胎發育到兩個細胞的時期，母源-合子轉變（Maternal-to-Zygotic Transition,MZT）一般發生于這一時期，是早期胚胎發育過程中的一個關鍵事件，標志著胚胎發育逐漸由母體基因組主導過渡到胚胎基因組主導。在二細胞期中，LADs重塑往往發生于MZT之前。這種重塑發生在第一次有絲分裂之后，貫穿于第二個細胞周期，且與轉錄相關，因為二細胞期特異性的LADs也包含沉默基因。值得注意的是，小鼠受精卵中40%的基因組構成穩定的LADs，這些基因組區域是跨細胞類型的LADs，或者恒定iLAD。因此，盡管顯著的LAD重塑發生在隨后的發育階段，但幾乎一半的基因組在受精后立即獲得了“長壽”定位。受精之后，去甲基化酶KDM5B影響父本染色質中LAD的建立，二細胞期，母體H3K27me3影響基因組核纖層相互作用的細胞間異質性。但是，具體表冠遺傳機制仍不清楚。

近期，來自德國Helmholtz Munich的Maria-Elena Torres-Padilla研究組在Cell上發表題為The establishment of nuclear organization in mouse embryos is orchestrated by multiple epigenetic pathways的文章，通過小鼠胚胎體內篩選，探討了受精后核組織的早期特征和發育機制。

為了確定體內LADs建立的決定因素，作者在小鼠胚胎中進行了篩選，重點關注參與各種核過程的蛋白質，包括組蛋白修飾因子、染色質錨定因子、細胞核包膜蛋白和肌動球蛋白調節因子等。作者使用功能增益或顯性負向方法收集候選者。LADs的LaminB1-DamID圖譜作為輸出。這一階段篩選出破壞和恢復細胞核結構的多種表型，表明多種因子參與了合子核結構的建立。為了進一步了解控制合子基因組組織的原理，作者分析了LaminB1-DamID評分在所有測試條件下的全基因組相關性，并發現干擾染色質通路，可以增加野生型A區的核纖層相關區域，表現出較強的RNA聚合酶II（RNA Pol II）占用和較高的染色質可及性。

接下來，作者尋找在MZT期間改變LAD重塑的因素，這發生在二細胞期晚期。作者發現，H3K4、H3K9和/或H3K27甲基化通路參與了二細胞期LAD邊界的正確定位。H3K9、H3K27和H3K4甲基化之間的相互作用是MZT期間LAD重組和邊界定位的主要決定因素。

為了進一步研究早期基因組形成過程，作者將重點放在最強表型池：組成型異染色質通路（池J）， H3K9me2/me3甲基轉移酶（池N），以及H3K4me2和H3K9me2/K27me2去甲基化酶（池I）。并確定甲基轉移酶對H3K9me2/me3的活性以及H3K9me2和/或H3K27me2的去甲基化，影響細胞核初始建立和二細胞期LAD的重組。LAD結構在發育過程中十分穩健，改變單個調節因子并不可能完全破壞核組織，而胚胎可以根據H3K9me3和H3K4me3結構域的位置信息對LADs進行重塑。

最后，作者探討LADs的潛在發育相關性，并發現成功的合子基因組激活（zygotic genome activation，ZGA）與早期胚胎中正確的基因組-核纖層結構有關，但ZGA也可能與核組織的變化不耦合。

綜上所述，作者證明了多種染色質途徑參與建立LAD，并可以影響ZGA。作者的數據揭示了LAD對于早期發育進程是必不可少的，為染色質和細胞核結構組分之間的功能相互作用提供了新見解。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.044

制版人： 十一

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