在心臟離子通道病中，存在一部分原發(fā)性心電疾病，在無任何結(jié)構(gòu)性心臟病變的情況下易導致心臟性猝死（SCD）。這些疾病往往外顯率較低，且缺乏典型的臨床表現(xiàn)，臨床診斷面臨較大挑戰(zhàn)。在第十九屆東方心臟病學會議（OCC 2025）上，福州大學附屬省立醫(yī)院王新康教授帶來了題為“心臟性猝死與原發(fā)性心臟離子通道病”的精彩報告，詳細闡述了SCD的流行病學現(xiàn)狀和疾病負擔，深入剖析了原發(fā)性心臟離子通道病的機制及診治策略。

SCD的流行病學現(xiàn)狀和疾病負擔

SCD是指急性癥狀發(fā)作后1小時內(nèi)發(fā)生的，以意識突然喪失為特征的，由心臟原因引起的自然死亡。目前，我國每年SCD發(fā)病人數(shù)約50萬，相當于每分鐘就有1人發(fā)生SCD，每天約1500人因SCD離世。

據(jù)統(tǒng)計，70%的患者因為未得到急救而失去了寶貴的生命。SCD的高發(fā)年齡是40歲~50歲。其中，男性猝死風險是女性的4~5倍，但女性在絕經(jīng)后患病風險會增加。值得注意的是，目前中青年人猝死的比例正在逐漸增加。

SCD的高危因素包括：工作壓力大、作息不規(guī)律、過度疲勞和身體機能衰退。

原發(fā)性心臟離子通道病的機制及診治策略

原發(fā)性心臟性離子通道病是指由于心臟特定基因突變致離子通道和/或其調(diào)節(jié)蛋白的改變，從而導致電不穩(wěn)定，甚至危及生命的室性心律失常疾病。在心臟離子通道病中有一部分原發(fā)性心電疾病，在無任何結(jié)構(gòu)性心臟病變的情況下易導致SCD，包括先天性長QT間期綜合征（cLQTS）、先天性短QT間期綜合征（cSQTS）、Brugada綜合征（BrS）和兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）。這些疾病往往外顯率較低，且缺乏典型的臨床表現(xiàn)，臨床診斷面臨較大的挑戰(zhàn)。SCD可能作為原發(fā)性心臟離子通道病的首發(fā)癥狀，因此，早期診斷尤為重要。

01

cLQTS

（1）概述

?定義：一組常染色體單基因遺傳性疾病，由心肌細胞離子通道蛋白或其調(diào)控蛋白功能異常所致。

?臨床特征：具有腎上腺素能依賴性，反復(fù)發(fā)作的暈厥、抽搐甚至SCD。約50%的突變基因攜帶者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，甚至終身不發(fā)病。

?據(jù)國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)，約13%的患者可能經(jīng)歷SCD，約36%的患者在40歲前經(jīng)歷暈厥。SCD和暈厥分別是持續(xù)性和非持續(xù)性室性心律失常的臨床表現(xiàn)。

?心電圖特征：QTc間期男性≥0.47s，女性≥0.48s，T波改變，及常于交感神經(jīng)張力增高（運動、激動、驚恐等）時發(fā)作尖端扭轉(zhuǎn)型室速。

?根據(jù)2020年LQTS臨床實踐指南，LQTS患病率約1/2500。

?中國離子通道病注冊中心及國際項目協(xié)作小組研究（2021）顯示，LQTS先證者平均發(fā)病年齡為（17.3±14.2）歲，20歲以前發(fā)病者占60%，女性占76%。其中兒童LQTS惡性度高，臨床表型多呈現(xiàn)為復(fù)雜心律失常，致病或可能致病的突變基因檢出率為71%。

?研究發(fā)現(xiàn)，成年女性比成年男性發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速和SCD的風險更高。

?我國未經(jīng)治療的LQTS患者SCD的年發(fā)生率為0.03%~0.9%。

（2）發(fā)病機制

?在中國西南地區(qū)，33.7%的不明原因猝死的患者攜帶LQTS相關(guān)突變基因（KCNQ1和KCNH2）。

?約80%的LQTS患者中可發(fā)現(xiàn)基因變異，但仍有15%~20%的患者無法用已知的致病基因來解釋。

?20世紀20年代中期，LQTS的首個致病基因被發(fā)現(xiàn)，迄今共有17型被確認。

?常染色體顯性型LQTS分為1~13型，其中LQT1、LQT2和LQT3占所有遺傳診斷病例的85%。少部分為常染色體隱性遺傳。

（3）治療策略

?治療目標：預(yù)防尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)作，防治SCD。

?急性期（長QT誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速甚至室顫時）：

?若血流動力學不穩(wěn)定，立即電復(fù)律終止惡性心律失常，去除誘因，防止再次發(fā)作。

?具體措施：停止一切誘發(fā)長QT間期的藥物，補鉀、鎂制劑，安置臨時起搏器。

?長期治療：

?規(guī)律服用β受體阻滯劑。大型臨床研究表明，β受體阻滯劑治療可使LQTS患者發(fā)生SCD的風險降低42%~78%。

?常規(guī)補鉀、補鎂。

?對于高風險患者、LQT2患者、QTc持續(xù)>500ms患者，建議行左心交感神經(jīng)去除術(shù)或植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）。

?基因治療和免疫治療。

02

cSQTS

（1）概述

?定義：一種高度致命的罕見疾病，屬于常染色體顯性遺傳，具有遺傳異質(zhì)性。以短QT間期為特征（QTc≤360ms），伴有暈厥、惡性室性心律失常、房顫、SCD病史或家族史，而無心臟結(jié)構(gòu)異常和其他器質(zhì)性心臟病。

?臨床特征：約60%的SQTS患者出現(xiàn)暈厥；34%的患者發(fā)生心臟停搏，其中約28%為首發(fā)癥狀；31%的患者出現(xiàn)SCD，可發(fā)生于各年齡段，多見于年輕患者；約31%的患者出現(xiàn)房顫，27%以首發(fā)癥狀出現(xiàn)。

?最近研究發(fā)現(xiàn)，SQTS臨床表型存在巨大的個體差異性，超過50%的患者無任何癥狀。

（2）診斷標準

?Reinig等對一組SQTS患者的SCD或心臟驟停的促發(fā)因素進行了觀察分析，發(fā)現(xiàn)44%與運動有關(guān)，56%在靜息狀態(tài)下發(fā)生，且SCD發(fā)生前患者往往沒有暈厥史或心律失常病史。由于目前所報道的SQTS病例數(shù)較少，預(yù)防SCD的最佳策略尚不明確。

?專家根據(jù)遺傳學篩查結(jié)果，最終將診斷標準定為QTc<360ms。診斷SQTS前，應(yīng)結(jié)合遺傳學致病基因篩查，排除其他導致QT間期縮短的因素，包括心率、性別、晝夜節(jié)律、高熱、早期復(fù)極綜合征、心肌缺血、心肌病、自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進、代謝紊亂、藥物使用等。

（3）發(fā)病機制

?cLQTS的遺傳背景：

?SQTS1：KCNH2基因錯義突變 → IKr電流↑ → AP間期↓ QTc間期↓（目前發(fā)現(xiàn)的大部分呈此型，在P-loop孔道區(qū)的突變QT/QTc更短）

?SQTS2：KCNQ1基因錯位突變 → IKs電流↑ → AP間期↓ QTc間期↓

?SQTS3：KCNJ2基因錯位突變 → IK1電流↑ → AP間期↓ QTc間期↓

?SQTS4-5：CACNA1C、CACNB2b基因突變 → lCa,L電流↓ → AP間期↓ QTc間期↓

?SQTS6：CACNA2D1基因突變 → lCa,L電流↓ → AP間期↓ QTc間期↓

（4）心電圖特征

?SQTS1：胸前導聯(lián)T波對稱，有時ST段缺失。

?SQTS2：很早出現(xiàn)心動過緩，最終持續(xù)性房顫。

?SQTS3：呈不對稱T波，上升緩慢，下降極其快速。

?SQTS4-5：特征性的右胸導聯(lián)J點及ST段抬高。

?SQTS6：巨大倒置T波。

（5）治療策略

?目前公認最有效的SQTS治療措施是植入ICD。

?ICD的適應(yīng)證目前尚未達成共識：部分專家認為具有SCD家族史的SQTS患者需要植入，也有專家認為只要有癥狀的SQTS患者就需植入。

?不適合植入ICD的患者，可選擇射頻消融和藥物治療。

?2017年AHA/ACC/HRS指南推薦奎尼丁用于有反復(fù)持續(xù)性室速的SQTS患者，但消化道不良反應(yīng)比較突出。

?普羅帕酮是治療SQTS合并房顫的有效藥物，但對QTc無影響。

03

BrS

（1）概述

?20世紀下半葉，東南亞地區(qū)不少健康青壯年不明原因于睡眠中猝死，這成了困擾當?shù)亻L達70年之久的夢魘，形成了當?shù)氐姆饨孕拧?/p>

?1992年Brugada兄弟在JACC雜志發(fā)表了關(guān)于BrS的首篇論文，科學解釋了青壯年猝死的原因，自此BrS開始被人們所認識。

?定義：一種遺傳異質(zhì)性疾病，好發(fā)于青壯年男性，以右束支阻滯、V1-V3導聯(lián)ST段抬高和T波倒置為心電圖特征，伴有室顫高風險，但通常無心臟結(jié)構(gòu)性病變，也是一種具有家族聚集性的罕見心律失常。

（2）診斷標準

BrS的診斷需要根據(jù)臨床和心電圖特征，且必須符合以下至少1項標準：

①家族史：有<45歲發(fā)生SCD的家族成員，或心電圖表現(xiàn)為I型復(fù)極模式；

②具有心律失常相關(guān)癥狀，如暈厥、癲癇或夜間陣發(fā)性呼吸困難；

③室顫或多形性室速。

（3）發(fā)病機制

?關(guān)于解釋BrS發(fā)病的分子機制，研究界尚未達成共識，目前主要有兩種假說：

?第一種假說：在復(fù)極化過程中，右心室心外膜和心內(nèi)膜動作電位持續(xù)時間存在異質(zhì)性（內(nèi)向電流INa和外向電流Ito之間不平衡），導致跨壁電壓差，從而產(chǎn)生了復(fù)極化的跨壁分散，造成ST段升高。

?第二種假說：在去極化過程中，右心室流出道擇優(yōu)傳導減慢，導致右心室相關(guān)導聯(lián)ST段抬高。因INa電流減少，右心室心外膜傳導速度的區(qū)域差異被放大，觸發(fā)心外膜發(fā)生折返性興奮波。

?2016年Boukens等提出，對于右心室心肌的電生理異質(zhì)性，可以用右心室的胚胎發(fā)育過程來解釋。

?迄今，已有25種不同基因的突變與BrS有關(guān)，其中，除KCNE5為伴X染色體遺傳外，其余多呈常染色體顯性遺傳模式。

?SCN5A是BrS的主要易感基因，約占所有基因診斷患者的25%。

?KCND3編碼lto電流的α亞基Kv4.3，其功能獲得性突變可通過直接增加lto電流誘導BrS。

（4）治療策略

?非藥物治療：

?2017年AHA/ACC/HRS指南：對于可誘導出I型心電圖復(fù)極模式的無癥狀BrS患者，僅需隨訪觀察；對于具有自發(fā)性I型心電圖模式和發(fā)生過心臟驟停、持續(xù)發(fā)生室性心律失常或近期發(fā)生難以解釋的暈厥且預(yù)計生存期超過1年的BrS患者，建議植入ICD；建議所有既往有過心律失常相關(guān)癥狀的患者植入ICD。

?ICD是目前唯一被證實可有效預(yù)防SCD的治療手段。

?藥物治療：

?奎尼丁是一種對Ito和IKr電流具有阻斷作用的Ia類抗心律失常藥物，已被證實對于禁止植入ICD者、多次ICD電擊轉(zhuǎn)復(fù)者或發(fā)生室性心律失常風暴者均有效，亦可用于兒童患者。

?新藥：磷酸二酯酶III抑制劑等其他幾種藥物尚在試驗階段，如西洛他唑。

04

CPVT

（1）概述

?定義：一種高度致命的原發(fā)性心電疾病，表現(xiàn)為由運動或情緒激動引起的陣發(fā)性暈厥和（或）心臟驟停。普通心電圖常提示明顯U波，腎上腺素能被激活時可能出現(xiàn)室性心律失常，通常為雙向性和（或）多形性室速。

?發(fā)病率：約1/10000，平均首次發(fā)病年齡7~9歲，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病且QTc正常的青少年中。

（2）發(fā)病機制

?RYR2基因突變：RYR2基因編碼心肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放通道，參與心肌興奮收縮耦聯(lián)過程。當交感神經(jīng)興奮時，RYR2基因突變使RYR2通道過度過早地開放，從而導致大量Ca2+外漏，產(chǎn)生去極化的內(nèi)向電流，觸發(fā)延遲后除極活動。

?CASQ2基因突變：CASQ2基因突變干擾了Ca2+與肌集鈣蛋白的結(jié)合，導致大量Ca2+外漏，產(chǎn)生去極化的內(nèi)向電流，觸發(fā)延遲后除極活動。

?TECLR基因突變：2016年Devalla等發(fā)現(xiàn)TECLR基因突變（純合、雜合）均導致細胞舒張期Ca2+濃度增高，鈣瞬變振幅降低，并且肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+儲備明顯減少，并且，鈣泵SERCA2a和NCX活性降低，表現(xiàn)為鈣瞬變消除的時間明顯延長，細胞的動作電位時長明顯延長，考慮該基因突變可導致臨床上CPVT與長QT綜合征的重疊，但具體機制尚不明確。

?CAM基因突變：CAM基因突變可引起RYR2通道釋放Ca2+異常進而引發(fā)心律失常。

?TRDN基因突變：TRDN基因編碼的蛋白位于肌漿網(wǎng)膜上，是一種跨膜蛋白，調(diào)控Ca2+的儲存及釋放。

（3）治療

?藥物治療：

?β受體阻滯劑：所有CPVT確診患者均被建議接受β受體阻滯劑治療，以預(yù)防SCD的發(fā)生，但仍有45%的患者發(fā)生SCD。

?氟卡尼：有研究表明氟卡尼在CPVT治療中可能有效，其不作用于Na+通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位。

?非藥物治療：

?ICD：首先推薦ICD，尤其是對于既往有過心臟驟停的患者。

?左心交感神經(jīng)去除術(shù)。

?射頻導管消融術(shù)。

?基因治療。

05

家族性ST段壓低綜合征

（1）心電圖特征及診斷標準

?不能解釋的、≥7個以上導聯(lián)存在凹面向上的ST段壓低（≥0.1mV）；

?aVR導聯(lián)的ST段抬高（≥0.1mV）；

?上述心電圖改變長期存在，隨訪多年見不到正常心電圖出現(xiàn)；

?運動可使心電圖異常加劇；

?隨后可發(fā)生各種癥狀性心律失常：非持續(xù)性室速、室速、室顫、房速、房顫。

（2）研究進展

?家族性ST段壓低綜合征心電圖表型在中期隨訪間期表現(xiàn)穩(wěn)定或緩慢進展。

?該綜合征患者中室上性心律失常、室性心律失常及左室收縮功能減退均很常見。

?家族性ST段壓低綜合征是多形性室性心動過速的一種新的遺傳性病因。

?未來的工作應(yīng)側(cè)重于該綜合征的流行率、因果遺傳原因的識別、大規(guī)模的基因型-表型相關(guān)性研究以及風險分層工具。

展望

01

分子機制與精準醫(yī)學

（1）基因檢測技術(shù)的突破

?全基因組/單細胞測序：揭示更多與離子通道病相關(guān)的致病基因（如SCN5A、KCNH2等）及表觀遺傳調(diào)控機制。

?多組學整合分析：結(jié)合基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組數(shù)據(jù)，建立個體化風險評估模型。

（2）精準治療策略

?基因特異性療法：針對特定突變的反義寡核苷酸（ASO）或CRISPR基因編輯技術(shù)（如修復(fù)SCN5A突變）。

?離子通道靶向藥物：開發(fā)選擇性鈉/鉀通道調(diào)節(jié)劑（如伊布利特用于BrS）。

02

早期預(yù)警與智能化監(jiān)測

（1）可穿戴設(shè)備與AI預(yù)警

?可穿戴ECG監(jiān)測：智能手表實時捕捉心律失常。

?AI風險預(yù)測：基于心電圖、影像數(shù)據(jù)和生物標志物（如miRNA）的深度學習模型，預(yù)測SCD高風險人群。2023年Europace人工智能機器學習模型根據(jù)P波特征識別BrS患者，準確率超81%。

（2）生物標志物探索

?循環(huán)RNA與蛋白質(zhì)組：發(fā)現(xiàn)與離子通道功能紊亂相關(guān)的血液標志物（如心肌損傷標志物hs-cTnT聯(lián)合microRNA）。

03

新型治療技術(shù)

（1）介入與器械創(chuàng)新

?皮下ICD（S-ICD）：降低傳統(tǒng)ICD導線相關(guān)并發(fā)癥，更適用于年輕離子通道病患者。

?閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控：通過迷走神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)心臟電活動（實驗階段）。

（2）干細胞與組織工程

?誘導多能干細胞（iPSC）：構(gòu)建患者特異性心肌細胞模型，用于藥物篩選和機制研究。

?3D心臟芯片：模擬離子通道病的電生理異常，加速新藥開發(fā)。

04

公共衛(wèi)生與政策

（1）高危人群篩查

?家族遺傳篩查：推廣對SCD幸存者家屬的基因檢測（如歐美“級聯(lián)篩查”模式）。

?運動員心臟篩查：將離子通道病納入青少年運動員體檢項目（意大利已立法實施）。

（2）醫(yī)療資源下沉

?基層自動體外除顫器（AED）普及：在社區(qū)、學校等公共場所配置AED，提升院外搶救成功率。

?遠程醫(yī)療支持：通過5G網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)偏遠地區(qū)心電監(jiān)測與專家會診。

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