上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
盡管嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞療法在血液系統惡性腫瘤中取得了顯著成功，但由于治療效果不佳或劑量限制性毒性，其在實體瘤中的臨床應用效果有限。
開發能夠引發強大但可控的免疫反應、從而消除高度異質性和免疫抑制性的實體腫瘤細胞群的 CAR-T 細胞療法，仍然是一個關鍵挑戰。
2025 年 6 月 5 日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：Mutant KRAS peptide targeted CAR-T cells engineered for cancer therapy 的研究論文。
在這項最新研究中，研究團隊利用多種遺傳學方法開發了一種新型 CAR-T 細胞療法。
首先，研究團隊篩選了針對由肽-MHC復合物呈遞的致癌性 KRASG12V 突變（即癌癥新抗原）的結合劑。隨后，將這些新抗原結合劑整合到 CAR-T 細胞中，構建了 mKRAS-NeoCAR-T 細胞，并在轉移性肺癌、胰腺癌和腎細胞癌的異種移植模型中證明了其有效性。最后，研究團隊通過誘導分泌 IL-12 和基因敲除 T 細胞受體（TCR），增強了 mKRAS NeoCAR-T 細胞在體內的療效和安全性。
該研究的核心發現：
工程化 scFv 在體外以高親和力和特異性靶向突變型 KRAS；
靶向致癌 KRAS 突變的 NeoCAR 在體外和體內均表現出抗腫瘤反應；
裝備有可誘導 IL-12（iIL-12）的 NeoCAR 能夠提高抗原的可用性并增強殺傷作用；
TCR 基因敲除提高了體內 iIL-12 NeoCAR 的安全性。
總的來說，該研究開發了一種靶向突變 KRAS 新抗原的 CAR-T 細胞療法，通過裝備可誘導的 IL-12（iIL-12）、敲除 T 細胞受體（TCR），提高了該 CAR-T 細胞療法在多種實體瘤中的抗腫瘤療效和安全性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00215-6
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