【導讀】高格里森評分的前列腺癌（PCa）組織的腫瘤環境被證明具有更強的免疫抑制作用和更高的細胞外基質（ECM）硬度。

5月23日，福建醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Mechanical signal modulates prostate cancer immune escape by USP8-mediated ubiquitination-dependent degradation of PD-L1 and MHC-1”，本研究中，研究人員證明了較高的PAAG硬度通過整合素β1/FAK/YAP軸導致前列腺癌（PCa）的進展和免疫逃逸。研究人員確定了一種由 USP8 介導的去泛素化機制，該機制參與了高 PAAG 硬度介導的 PCa 細胞中 PD-L1 高表達和 MHC-1 低表達的過程，這為通過抑制 USP8 來增強 PCa 免疫治療的敏感性提供了理論依據。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07736-4#Sec34

背景知識

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前列腺癌（PCa）被認為是全球男性中最常見的癌癥。盡管對治療的初始反應良好，可是，一些前列腺癌患者最終會發展出對激素治療、放療和化療更具侵襲性且耐藥的癌癥形式，導致預后不良。最近，免疫療法已被證明是提高癌癥患者生存率的有效治療選擇。然而，前列腺癌通常具有免疫抑制的腫瘤微環境，被認為是“冷腫瘤”，導致免疫療法效果不佳，尤其是那些格里森評分較高的患者。前列腺癌中免疫逃逸和對免疫療法產生耐藥性的具體機制仍不清楚。

腫瘤的細胞外基質主要由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、糖蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白和其他基質蛋白構成。細胞外基質沉積與降解之間的失衡會促進癌癥的惡性表型。已有報道表明，較高的細胞外基質硬度會增強癌細胞的增殖、遷移和侵襲能力。還有報道稱，較高的格里森評分代表著較高的細胞外基質機械硬度，且格里森評分較高的前列腺癌更易發生免疫逃逸。

USP8 通過上調 NBR1 增強前列腺癌的進展和免疫逃逸

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為了確定 USP8 是否通過上調 NBR1 促進前列腺癌（PCa）的進展，研究人員在 USP8 敲低細胞中對 NBR1 的表達進行了修改。在 USP8 被沉默的 DU145 和 PC-3 細胞中轉導 NBR1 顯著提高了 USP8 被沉默的 PCa 細胞的細胞活力、集落形成能力、侵襲和遷移能力。此外，研究人員將穩定的 DU145/PC-3 細胞與 CD8 + T 細胞共培養。CD8 + T 細胞細胞毒性試驗的結果表明，USP8 被沉默對 CD8 + T 細胞殺傷 DU145 和 PC-3 細胞能力的抑制作用可通過 NBR1 過表達得以恢復。研究人員同時植入 USP8 被敲低且 NBR1 過表達的 RM-1 細胞的小鼠，其腫瘤生長速度高于植入 USP8 被沉默細胞的小鼠。研究人員采用流式細胞術定量分析了 CD45 + 細胞中 CD3 + T 淋巴細胞的比例、CD45 + CD3 + 細胞中 CD8 + T 淋巴細胞的比例以及 CD8 + T 淋巴細胞中 GZMB + 細胞或 PRF1 + 細胞的比例。結果表明，在沉默 USP8 后，CD45+ 細胞中 CD3+ T 淋巴細胞的比例、CD45+CD3+ 細胞中 CD8+ T 淋巴細胞的比例以及 CD8+ T 淋巴細胞中 GZMB+ 細胞或 PRF1+ 細胞的比例均有所增加，而過表達 NBR1 可以逆轉這一現象。綜上所述，這些結果表明 USP8 通過上調 NBR1 增強了前列腺癌的進展和免疫逃逸。

結論

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本研究表明，高ECM硬度通過整合素β1/FAK/YAP軸介導的USP8上調促進前列腺癌的進展和免疫逃避，USP8高表達通過去泛素化調控MHC-1/TCR復合體和PD-L1/PD-1復合體的異常信號。USP8抑制劑在前列腺癌增敏免疫治療中具有潛在的應用價值。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07736-4

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