撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)始院長顏寧微博發(fā)文，祝賀睡眠領(lǐng)域著名學(xué)者、美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士丹揚(yáng)教授全職加盟深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院，建立睡眠與意識實驗室。

丹揚(yáng)教授

丹揚(yáng)，本科畢業(yè)于北京大學(xué)物理系，之后在哥倫比亞大學(xué)攻讀生物學(xué)博士學(xué)位，在洛克菲勒大學(xué)及哈佛醫(yī)學(xué)院進(jìn)行博士后研究，之后在加州大學(xué)伯克利分校任教至今。她的主要研究方向為闡釋大腦中控制睡眠的神經(jīng)回路，以及大腦前額葉皮層的功能和調(diào)控機(jī)制。她于 2018 年當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士，于 2025 年當(dāng)選美國藝術(shù)與科學(xué)院院士。

迄今為止，丹揚(yáng)教授已經(jīng)在國際的頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell、Nature、Science發(fā)表了 16 篇論文。我們一起來看一下丹揚(yáng)教授近兩年的的代表性研究成果。

揭示為何睡眠期間意識覺知會大大減弱

2023 年 12 月 8 日，丹揚(yáng)教授團(tuán)隊在Cell期刊發(fā)表了題為：Circuit mechanism for suppression of frontal cortical ignition during NREM sleep 的研究論文【1】。

這項研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層點火（一種被證明與人類和非人類靈長類動物的意識覺知相關(guān)的大腦過程）在小鼠的非快眼動睡眠（NREM）期間受到強(qiáng)烈抑制，原因是膽堿能調(diào)節(jié)減少和皮層反應(yīng)的快速抑制。

總的來說，該研究表明，在 NREM 睡眠期間，前額葉皮層點火被強(qiáng)烈抑制，這是一種每天重復(fù)出現(xiàn)的意識覺知減弱的大腦狀態(tài)。通過在小鼠中結(jié)合全腦功能超聲成像與細(xì)胞類型特異性鈣成像和光遺傳學(xué)，研究證明了膽堿能神經(jīng)調(diào)節(jié)的重要作用，它可以作用于多種皮層神經(jīng)元亞型來控制皮層點火的門控。

小膠質(zhì)細(xì)胞通過促進(jìn)睡眠來保護(hù)大腦

2024 年 1 月 18 日，丹揚(yáng)教授團(tuán)隊在Nature Neuroscience期刊發(fā)表了題為：Microglia regulate sleep through calcium-dependent modulation of norepinephrine transmission 的研究論文【2】。

該研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞中抑制性 G 蛋白（Gi蛋白）信號的激活可以促進(jìn)睡眠，并且這種效應(yīng)至少部分通過其胞內(nèi) Ca2+ 信號來介導(dǎo)，導(dǎo)致胞外甲腎上腺素（NE）濃度的降低。

總的來說，這項研究表明， 小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過與去甲腎上腺素傳輸?shù)南嗷プ饔脕碚{(diào)節(jié)睡眠。睡眠中斷越來越被認(rèn)為是阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病的重要風(fēng)險因素，而小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能的喪失與睡眠-覺醒中斷和這些疾病的進(jìn)展相關(guān)。這項研究結(jié)果提出了一個解釋：睡眠促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞 Ca 2+ 的增加，可能允許更有效地監(jiān)測和清除參與神經(jīng)退行性疾病的有害胞外蛋白質(zhì)；反過來，小膠質(zhì)細(xì)胞也積極促進(jìn)睡眠以維持大腦穩(wěn)態(tài)。

睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控新機(jī)制

2025 年 1 月 17 日，丹揚(yáng)教授團(tuán)隊在Science Advances期刊發(fā)表了題為：Activation of locus coeruleus noradrenergic neurons rapidly drives homeostatic sleep pressure 的研究論文 【3】 。

該研究探討了覺醒促進(jìn)神經(jīng)元因活動而產(chǎn)生的功能疲勞是否會導(dǎo)致睡眠穩(wěn)態(tài)壓力增加，該研究聚焦于藍(lán)斑（LC）神經(jīng)元，這些神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素（NE），能強(qiáng)烈促進(jìn)清醒和警覺，并且通常在清醒時比睡眠時更為活躍。該研究利用光遺傳學(xué)和感覺刺激結(jié)合光纖光度測定法對藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的誘發(fā)鈣反應(yīng)和去甲腎上腺素釋放及其對睡眠-覺醒狀態(tài)的影響進(jìn)行了表征，表明了藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的激活能夠迅速驅(qū)動穩(wěn)態(tài)睡眠壓力。

總的來說，該研究表明，藍(lán)斑（LC）去甲腎上腺素能神經(jīng)元的光遺傳學(xué)激活在短暫清醒后會立即增加睡眠傾向，這與許多其他促進(jìn)覺醒的神經(jīng)元不同，后者的激活會誘導(dǎo)持續(xù)的清醒狀態(tài)。纖維光度測定顯示，反復(fù)的光遺傳學(xué)或感覺刺激會導(dǎo)致藍(lán)斑（LC）神經(jīng)元的鈣活性迅速降低，并且藍(lán)斑和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）中去甲腎上腺素（NE）的釋放量急劇下降。在藍(lán)斑神經(jīng)元中敲除 α2A 腎上腺素能受體可減輕重復(fù)刺激和長時間清醒所導(dǎo)致的去甲腎上腺素（NE）釋放量的下降，這表明 α2A 受體介導(dǎo)的去甲腎上腺素（NE）釋放的自身抑制在其中發(fā)揮著重要作用。

這些結(jié)果共同表明，藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的功能性疲勞會降低其促進(jìn)清醒的能力，從而導(dǎo)致睡眠壓力。

Neuron 專訪丹揚(yáng)教授

2016 年，丹揚(yáng)教授曾接受神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Neuron的采訪【4】，在這一采訪中，丹揚(yáng)教授談到了自己的成長和學(xué)習(xí)經(jīng)歷，并表達(dá)了自己希望開發(fā)出能夠用于治療目的、對人類大腦進(jìn)行操控的新工具的愿望。

丹揚(yáng)在北京長大，本科就讀于北京大學(xué)物理系，之后在哥倫比亞大學(xué)蒲慕明教授實驗室讀博，研究突觸傳遞及神經(jīng)可塑性的細(xì)胞機(jī)制，博士后期間，她在洛克菲勒大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院研究視覺處理。1997 年起，她在加州大學(xué)伯克利分校建立實驗室，她的實驗室采用電生理學(xué)、成像和光遺傳學(xué)等多種技術(shù)，探索大腦中影響睡眠的關(guān)鍵神經(jīng)回路以及前大腦前額葉皮層如的功能和調(diào)控機(jī)制。

Neuron：您早期的主要影響人物是誰？

丹揚(yáng)：愛因斯坦、居里夫人，以及我的父親。在我小時候，國家還不富裕，也尚未開放，但偉大的科學(xué)家備受公眾尊敬。在我居住的地方，多數(shù)人和我父親在同一個研究所工作，如果你問這里的孩子們榜樣是誰，他們大概率會說出一些科學(xué)家的名字，而不是電影明星。當(dāng)然，那時候我們還不理解他們的科學(xué)成就，但我們常常聽說關(guān)于愛因斯坦和居里夫人的故事，我們認(rèn)為科學(xué)家是英勇、聰明且非?？岬娜?。

我的父親是一位物理學(xué)家，他教了我很多數(shù)學(xué)知識，還很早就給我介紹書籍。所以在上小學(xué)之前，我就已經(jīng)讀了很多書，還喜歡向大孩子炫耀自己解數(shù)學(xué)題的能力。這讓我有了重要的領(lǐng)先優(yōu)勢，而且一旦我意識到自己在某方面有天賦，自然而然就會對那個學(xué)科感興趣，并投入更多的時間。后來，在我的求學(xué)和科研生涯中，也有很多出色的老師和導(dǎo)師對我關(guān)懷備至，鼓勵我不斷突破極限，充分發(fā)揮自己的潛力。

Neuron：是什么促使您成為一名科學(xué)家？

丹揚(yáng)：在我了解科學(xué)家的生活是怎樣的之前，我就想成為科學(xué)家了，這源于兒時聽到的關(guān)于科學(xué)家的故事，那些故事可能是對現(xiàn)實的浪漫化描述?，F(xiàn)在我知道了其中的種種挑戰(zhàn)，但如果讓我重新選擇，我還是不會選擇其他職業(yè)。我們有自由去研究自己感興趣的問題，去追隨自己的好奇心。更重要的是，我有幸與眾多聰明睿智、充滿啟發(fā)性的人同行，這種思想碰撞帶來的愉悅無可替代。

Neuron：除了科學(xué)家之外，你還考慮過哪些職業(yè)道路？

丹揚(yáng)：小時候第一次看芭蕾舞表演時，我就想成為一名芭蕾舞演員，為了嘗試踮起腳尖站立，我弄壞了好幾雙舞鞋。我想我父母當(dāng)時一定松了一口氣，因為我對成為科學(xué)家的興趣后來占了上風(fēng)。

Neuron：您如何看待不同學(xué)科之間的交叉，比如物理學(xué)、數(shù)學(xué)、工程學(xué)、人文學(xué)科和社會科學(xué)？

丹揚(yáng)：我認(rèn)為這至關(guān)重要。這不僅在于不同的人所具備的特定技能，還在于他們思考和處理特定問題的不同方式。我本科時學(xué)的是物理學(xué)，沒有生物學(xué)背景，但在研究生院的頭幾年苦苦掙扎之后，我注意到自己的思維方式與同學(xué)有些不同，這可能是一種優(yōu)勢。當(dāng)具有不同視角的人聚在一起時，確實能夠激發(fā)創(chuàng)新的想法。

Neuron：您會經(jīng)常給學(xué)生和博士后們什么樣的建議？

丹揚(yáng)：如果你發(fā)現(xiàn)憑借自己的技能集能夠真正有所作為的絕佳機(jī)會，那就鼓起勇氣去轉(zhuǎn)換研究領(lǐng)域吧。但要深思熟慮、策略得當(dāng)。我個人就換過好幾次研究方向，本科在中國學(xué)的是純物理，后來去美國學(xué)神經(jīng)生物學(xué)，當(dāng)時我對這個新領(lǐng)域一無所知，只是想弄清楚大腦是如何運(yùn)作的。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，我從細(xì)胞層面的突觸功能研究轉(zhuǎn)向了神經(jīng)回路層面的視覺處理研究，再到最近對睡眠和前額葉皮層的興趣。每次轉(zhuǎn)換都不容易，但對我而言，回報總是值得的。

Neuron：什么問題讓你夜不能寐？

丹揚(yáng)：這很諷刺——（作為一個研究睡眠的科學(xué)家）我常常失眠，思考著我們的大腦是如何入睡的，哪些神經(jīng)回路控制著睡眠，以及是什么導(dǎo)致我們失眠。

Neuron：當(dāng)您不在實驗室的時候，都會做些什么？

丹揚(yáng)：當(dāng)我不在實驗室的時候，我會去世界各地參加科學(xué)會議，這真是身為科學(xué)家的一大福利。我還特別熱衷于體育鍛煉。過去我經(jīng)常做很多舞蹈健身操，但現(xiàn)在時間少了，所以就在家使用橢圓機(jī)鍛煉，去新地方時會去散散步。

Neuron：您所在領(lǐng)域接下來需要解答的重大問題是什么？

丹揚(yáng)：在過去的幾年里，我一直對睡眠的神經(jīng)科學(xué)特別著迷。有兩個主要問題。第一個問題是控制睡眠的機(jī)制是什么。在我看來，關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于，具有不同功能的神經(jīng)元（例如，有些神經(jīng)元促進(jìn)睡眠，有些神經(jīng)元促進(jìn)清醒）常常在空間上相互交織，這使得很難針對功能同質(zhì)的神經(jīng)元群進(jìn)行操作和回路分析。這不僅限于睡眠回路；具有不同功能特性的神經(jīng)元在物理上的接近性，對理解許多類型行為背后的神經(jīng)回路構(gòu)成了普遍的挑戰(zhàn)。但一旦我們弄清楚如何針對發(fā)揮相同功能作用的神經(jīng)元群進(jìn)行操作，也許通過找到特定的遺傳標(biāo)記或使用其他技巧，我們將擁有許多強(qiáng)大的工具來弄清楚它們的輸入和輸出。鑒于近年來令人驚嘆的技術(shù)進(jìn)步，我認(rèn)為解決睡眠控制的回路問題只是時間問題。

另一個問題是睡眠的作用是什么。我認(rèn)為這是一個更難的問題。關(guān)于總體修復(fù)和恢復(fù)或特定的心理功能（例如記憶鞏固），存在各種不同的觀點。睡眠可能對所有這些功能都很重要，睡眠不足的影響就證明了這一點，但我們尚不清楚這些不同的功能是由睡眠期間同時發(fā)生的多種過程所介導(dǎo)，還是由一個對所有功能都至關(guān)重要的單一過程所決定。

Neuron：要解決您最感興趣的研究問題，是否需要開發(fā)一種新工具，或者是否有現(xiàn)有的工具可以以新穎的方式加以利用？

丹揚(yáng)：我們大多數(shù)人都使用模式生物來研究行為背后的神經(jīng)回路。例如，我的實驗室用小鼠來研究睡眠，各種病毒工具可以與小鼠遺傳學(xué)結(jié)合使用，以針對特定細(xì)胞類型進(jìn)行操作和回路分析。不幸的是，由于這些技術(shù)具有侵入性，所以不適用于人類。我希望看到開發(fā)出安全的方法，能夠在人類大腦中靶向并操控特定細(xì)胞類型，這將極大地促進(jìn)我們在動物模型中的研究發(fā)現(xiàn)向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。例如，我們發(fā)現(xiàn)特定腦區(qū)的幾種神經(jīng)元在光遺傳學(xué)激活時能夠增強(qiáng)睡眠。我希望有一種方法能在自己時差反應(yīng)嚴(yán)重難以入睡時激活大腦中的這些神經(jīng)元。

參考資料：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01229-1

2. https://www.nature.com/articles/s41593-023-01548-5

3. https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adq0651

4. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30559-1