撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

長效的胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）通過作用于中樞神經(jīng)回路，使超重和肥胖的藥物治療取得了重大突破。這些激動劑最初是為治療 2 型糖尿病而開發(fā)的，由于其在減重方面的有效性，部分應(yīng)用范圍已擴展減肥藥物領(lǐng)域，并且它們還具有獨立于降血糖或減重效果的心臟保護特性。

司美格魯肽（Semaglutide）是目前臨床應(yīng)用中最有效的單受體激動劑，在大規(guī)模人體臨床試驗中，使用 68 周后可使體重減輕約 15%。盡管這些長效 GLP-1 受體激動劑降血糖效果似乎主要是通過直接與胰腺中的 GLP-1 受體的結(jié)合來介導(dǎo)的，但減重效果已知是它們作用于大腦的結(jié)果。

司美格魯肽導(dǎo)致體重減輕的主要機制被認為是通過抑制食欲從而減少了熱量攝入，但該藥物是否還通過直接作用于大腦從而對外周代謝產(chǎn)生影響，進而促進體重減輕，這一點仍不清楚。

2025 年 5 月 22 日，德國哥德堡大學的研究人員在 Cell 子刊Cell Metabolism上發(fā)表了題為：Semaglutide effects on energy balance are mediated by

Adcyap1

該研究發(fā)現(xiàn)，大腦背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（DVC）中的一組神經(jīng)元——Adcyap1+神經(jīng)元，決定著司美格魯肽對食欲和體重的影響，選擇性靶向激活

Adcyap1

GLP-1 受體激動劑司美格魯肽的開發(fā)和廣泛應(yīng)用，徹底改變了肥胖治療，但其對身體能量平衡作用的機制，目前仍不十分清楚。

背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（d orsal vagal complex， DVC）包括極后區(qū)（area postrema，AP）和孤束核（NTS） ，是大腦中調(diào)控食欲和代謝的關(guān)鍵區(qū)域。 在這項新研究中，研究團隊揭示了司美格魯肽調(diào)控能量平衡的神經(jīng)機制： 在背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（ DVC）中，激活司美格魯肽響應(yīng)的神經(jīng)元可模擬該藥物的作用，表現(xiàn)為減少攝食、減輕體重、促進脂肪利用并誘導(dǎo)條件性味覺厭惡。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，大量被司美格魯肽激活的極后區(qū)（area postrema，AP）和孤束核（NTS）神經(jīng)元表達Adcyap1mRNA。通過消除 AP/NTS 中的 Adcyap1+ 神經(jīng)元，能夠顯著逆轉(zhuǎn)司美格魯肽對小鼠的能量平衡調(diào)控作用，顯著降低了司美格魯肽的食欲抑制作用和脂肪的減少，而對惡心的影響輕微。也就是說，司美格魯肽通過激活這些神經(jīng)元，發(fā)揮了抑制食欲和脂肪燃燒的作用，而不會產(chǎn)生惡心等副作用。

值得注意的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，直接激活 Adcyap1+ 神經(jīng)元，主要促進脂肪減少而非瘦體重流失，且對條件性味覺厭惡的誘導(dǎo)作用較弱。

也就是說，司美格魯肽通過激活背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體（DVC）中表達 Adcyap1 的神經(jīng)元（Adcyap1+ 神經(jīng)元），主要促進脂肪減少，而不是瘦體重（肌肉）流失，而且不易誘導(dǎo)惡心等副作用。

從機制上來說，表達 GLP-1 受體的 AP 神經(jīng)元通過激活 NTS

Adcyap1

總的來說，首次解析了司美格魯肽通過 AP/NTS

Adcyap1

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00256-6