秦武王死后，他的弟弟即位，即秦昭襄王。秦昭襄王的母親宣太后是楚國人，楚懷王因怨恨秦國在丹陽之戰時韓國坐視不救，派兵圍攻韓國雍氏。韓王派公仲侈到秦國告急求援，秦昭襄王剛剛即位，宣太后又出于楚國利益考量，不愿出兵救援。公仲侈無奈之下，找到甘茂，懇請他幫忙。

甘茂深知唇亡齒寒的道理，為了秦國的長遠利益，他向秦昭襄王進諫道：“公仲侈正是因為有望得到秦國援救，所以才敢于抵抗楚國。眼下雍氏被圍攻，秦軍若不肯下肴山救援，公仲侈將會輕蔑秦國，不再來朝見。韓公叔也將會讓韓國向南與楚國聯合，一旦楚、韓聯合，魏國必定會聽從他們的擺布，如此一來，攻打秦國的形勢便會形成。大王您看，坐等別人進攻與主動進攻別人相比，哪種更有利呢？”秦昭襄王聽后，恍然大悟，立即派軍隊下肴山救援韓國，楚國軍隊見狀，隨即撤離。

后來，秦昭襄王派向壽去平定宜陽，同時派樗里子和甘茂攻打魏國皮氏。向壽是宣太后的娘家親戚，與秦昭襄王自幼交好，備受重用。向壽先到楚國，楚懷王為討好秦國，優厚地禮遇向壽。向壽駐守宜陽期間，準備攻打韓國，韓相公仲侈派蘇代前去游說向壽，試圖破壞秦、楚聯合攻韓的計劃。蘇代對向壽一番游說，指出向壽聯合秦、楚對付韓國可能帶來的諸多不利后果，同時暗示甘茂曾答應公仲侈把武遂還給韓國，這會讓向壽在處理韓、秦關系時陷入困境。向壽聽后，內心動搖，與甘茂在對待韓國的問題上產生了嚴重分歧。

甘茂與向壽、公孫奭之間的矛盾日益加深，向壽和公孫奭時常在秦昭襄王面前說甘茂的壞話。甘茂深感恐懼，擔心自己遭遇不測，于是在攻打魏國蒲阪時，借機逃亡齊國。在逃亡途中，甘茂遇到了蘇代，此時蘇代正為齊國出使秦國。甘茂向蘇代訴說了自己的困境，懇請他幫忙照顧自己留在秦國的妻子兒女。

蘇代答應了甘茂的請求，到達秦國后，蘇代巧妙地勸說秦昭襄王：“甘茂，是個不平常的士人。他在秦國居住多年，連續三代受到重用，從肴塞至鬼谷，全部地形何處險要何處平展，他都了如指掌。如果他依靠齊國與韓國、魏國約盟聯合，反過來圖謀秦國，對秦國可不算有利呀。”秦昭襄王聽后，十分擔憂，詢問蘇代該如何應對。

蘇代建議道：“大王不如送他更加貴重的禮物，給他更加豐厚的俸祿，把他迎回來，假使他回來了，就把他安置在鬼谷，終身不準出來。”秦昭襄王采納了蘇代的建議，隨即賜給甘茂上卿官位，并派人帶著相印到齊國迎接他。然而，甘茂因對秦國心灰意冷，執意不回秦國。

蘇代又對齊湣王說：“那個甘茂，可是個賢人。現在秦國已經賜給上卿官位，帶著相印來迎接他了。由于甘茂感激大王的恩賜，喜歡做大王的臣下，因此推辭邀請不去秦國。現在大王您拿什么來禮遇他？”齊王聽后，立即安排甘茂上卿官位，將他留在了齊國。秦國得知后，也趕忙免除了甘茂全家的賦稅徭役，試圖與齊國爭著招攬甘茂。

齊國派甘茂出使楚國，此時楚懷王剛剛與秦國通婚結親，兩國關系親密。秦昭王聽說甘茂在楚國，便派人對楚懷王說：“希望把甘茂送到秦國來。”

楚懷王向范蜎詢問道：“我想在秦國安排個丞相，您看誰合適？”范蜎回答說：“我的能力不夠，看不準誰合適。”

楚懷王又問：“我打算讓甘茂去任丞相，合適嗎？”

范蜎回答道：“不合適。那個史舉，是下蔡的城門看守，大事不能侍奉國君，小事不能治好家庭，他以茍且活命，人格低下，節操不廉聞名世，可是甘茂事奉他卻很恭順。因此，就秦惠文王的明智，秦武王的敏銳，張儀的善辯來說，甘茂能夠一一奉事他們，取得十個官位而沒有罪過，這是一般士人難以做到的。甘茂的確是個賢才，但不能到秦國任丞相。秦國有賢能的丞相，不是楚國的好事。”于是，楚懷王拒絕了秦國的請求，沒有將甘茂送回秦國，而是派人請求秦國讓向壽擔任丞相，秦國最終任命向壽為丞相。而甘茂從此再也沒能回到秦國，最終客死魏國。

甘茂的一生，充滿了傳奇色彩。他從一介平民崛起，在秦國的政治軍事舞臺上大放異彩，為秦國的擴張與發展立下赫赫戰功。他憑借卓越的軍事才能，成功攻克宜陽，打通了秦國東進的戰略通道；他以敏銳的政治眼光，多次在復雜的局勢中為秦國做出正確的決策。然而，在戰國那個風云詭譎的時代，他也未能逃脫政治斗爭的漩渦，最終因遭受讒言而被迫逃亡，客死他鄉。盡管如此，甘茂的名字依然在歷史的長河中熠熠生輝，他的故事被后人傳頌，成為了戰國歷史中一段不可磨滅的傳奇。