整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

癌細胞向中樞神經系統的轉移，尤其是腦膜轉移，是影響晚期肺癌患者生存質量的重要難題。數據顯示，約3%-5%的非小細胞肺癌患者會發生腦膜轉移，且隨著生存期延長，這一比例仍在上升。近年來，隨著靶向治療、免疫治療、鞘內化療等新技術的涌現，讓腦膜轉移患者的生存期逐步延長。那么，對于腦膜轉移，如何早發現、早干預？如何個性化選擇治療方案？又如何平衡療效與生活質量？

在這篇科普文章中，小愛提煉了首都醫科大學附屬北京胸科醫院林根教授于5月21日在與癌共舞論壇“腦膜攻防戰：解碼肺癌禁區的生存之道(1)”直播中的精彩內容，圍繞肺癌腦膜轉移，對大家關注的診斷及用藥問題帶來全方位、深層次的科普講解。

共性問題科普

問：肺癌腦膜轉移患者在進行鞘注時，是否需要每次都進行腦脊液生化和腦脊液細胞學檢查？腦脊液中的蛋白和葡萄糖等數據，有哪些輔助性診斷意義？

林根教授：腦膜轉移患者鞘注時是否需要每次都檢查生化及細胞學？答案是必須進行，這屬于常規檢查范疇。即便患者未接受鞘注治療，對于存在腦膜轉移的患者，也強烈建議其按一定間隔時間進行腰穿，以檢查腦脊液常規、細胞學及腫瘤細胞等指標。

腦脊液常規檢查包含多項內容，其臨床意義如下：

外觀：若腦脊液抽出時呈混濁狀態，常提示患者癥狀較重。而經過規范治療后，若腦脊液外觀逐漸變清，可作為治療有效的直觀參考；反之，若外觀無改善，則可能提示治療效果不佳。

蛋白指標：腦脊液中蛋白含量升高，通常意味著腦膜結構被破壞，血液中的蛋白成分滲出并進入腦脊液，是評估腦膜炎癥滲出及結構損傷程度的重要指標。

葡萄糖指標：當顱內存在腫瘤細胞或感染時，細胞對葡萄糖的消耗速度加快，可導致腦脊液中糖含量降低。由于腫瘤細胞在腦脊液的低氧、低營養微環境中會大量攝取葡萄糖，因此糖含量下降的程度可輔助推測腫瘤細胞的生長活躍狀態，為評估治療效果提供方向。

此外，腦脊液細胞學檢查可通過對比腫瘤細胞數量變化判斷療效（如治療后腫瘤細胞減少或消失，提示治療有效）。同時，腦脊液中的細胞成分（如白細胞、單核巨噬細胞）增多常提示炎癥反應，這與正常腦脊液存在顯著差異。對于接受鞘注治療的患者，若白細胞水平下降，也可作為療效評估的間接指標。

綜上所述，無論是接受鞘注治療的腦膜轉移患者，還是未進行鞘注的患者，定期進行腦脊液相關檢查均為必要，各項指標可為病情變化及治療效果提供重要的輔助判斷依據。

問：肺癌腦膜轉移患者是否需要對腦脊液進行腫瘤標記物檢測？

林根教授：需根據具體情況綜合判斷。首次進行腦脊液檢查時，建議同步檢測腫瘤標志物。這是因為部分患者可能出現外周血腫瘤標志物水平正常，但腦脊液中標志物升高的情況，二者存在差異。首次檢測若發現腦脊液腫瘤標志物升高，可將其作為后續療效評估的基線指標，通過觀察該指標的變化來判斷腦膜轉移的控制情況。若首次腦脊液檢測中腫瘤標志物無升高，則后續重復檢測的臨床意義相對有限。

問：有研究顯示，采用免疫聯合全腦低劑量放療治療非小細胞肺癌腦膜轉移患者安全有效。但在實際治療中觀察到，部分患者癥狀得到緩解，也有患者對全腦放療不耐受，癥狀出現加重。請問，在什么情況推薦腦膜轉移患者進行全腦放療？

林根教授：研究中提及的“低劑量放療”特指僅進行兩次照射，每次2Gy（格瑞），于首日和次日完成，并非傳統意義上的全腦放療療程。該研究的理論基礎在于推測低劑量放療可能激活免疫應答，但這一假說仍需更多循證醫學證據支持，例如擴大樣本量以觀察實際療效，并排除免疫治療、鞘內注射等其他干預措施的影響。盡管有案例顯示，部分患者在未接受其他治療時，經低劑量放療后癥狀迅速改善，但我們在北京地區的臨床嘗試中，尚未觀察到明確且一致的療效，因此仍需進一步擴大樣本量驗證。

從腦膜轉移的治療現狀來看，需注意以下幾點：

傳統放療的局限性：既往采用的全腦全脊髓放療療效有限，且副作用顯著，如骨髓抑制（因脊髓與扁骨為造血器官，照射后易出現造血功能抑制）及神經毒性，故而臨床應用受限。近年來質子放療等新技術雖在一定程度上降低了副作用，但放療作為局部治療手段，難以克服腦膜轉移的生物學特性——腦膜轉移病灶常隨腦脊液循環播散，影像學可見的腦膜強化可能僅為“冰山一角”，未顯影區域仍可能存在癌細胞種植，導致全腦全脊髓放療效果不佳。

臨床決策的個體化原則：若患者以腦實質轉移為主，腦膜轉移相關癥狀及影像學特征不顯著，全腦放療可針對腦轉移灶發揮治療作用；若以腦膜轉移為主，腦實質轉移輕微，則全腦放療的價值相對有限。

此時需結合影像學特征選擇放療方式，對于線樣強化的腦膜轉移灶，通常不優先考慮放療；對于結節樣或團塊樣強化的病灶，放療效果更為明確；若腦膜轉移累及局部神經（如顱神經出孔處或脊神經），可采用局部放療，以快速緩解神經壓迫癥狀。

所以，是否推薦全腦放療需綜合患者的臨床癥狀、影像學表現及治療目標，采取個體化決策，而非單一標準化方案。

問：有敏感突變的腦膜轉移患者，在靶向藥耐藥后，是否可以嘗試免疫藥物？免疫藥物對于腦膜的控制率和有效率如何？如果使用免疫藥物，是否需要聯合鞘注化療？

林根教授：首先需要明確一個基本概念，這一點不僅想向患者傳達，臨床中很多醫生也會詢問相關問題。腦膜轉移的全身治療原則與其他部位轉移大致相同，即全身適用的治療方案在腦膜轉移中同樣具有應用價值。只不過由于絕大多數臨床研究將腦轉移和腦膜轉移患者排除在外（目前腦轉移患者逐漸被納入研究，但腦膜轉移患者仍多被排除），導致針對腦膜轉移的臨床數據較少。但可以肯定的是，只要是適用于全身治療的方案，基本都可嘗試用于腦膜轉移。

那么，為何要單獨探討腦膜轉移的治療？其特殊性主要體現在：一是器官特殊性，如同免疫治療對肝轉移灶敏感性較高，對骨轉移灶和脾轉移灶敏感性較低，腦膜轉移也有其獨特性——血腦屏障的存在使得部分大分子藥物（如免疫藥物）難以透過，這是其區別于其他部位轉移的重要特征；二是局部治療的關鍵作用，鞘內化療作為局部治療手段，是腦膜轉移不可或缺的基礎治療方式之一，與全身治療形成互補，二者缺一不可。

此外，從腫瘤轉移的“種子與土壤”理論來看，腫瘤細胞在特定器官定植需適配局部微環境（例如轉移至腦部的腫瘤細胞會模擬神經功能，如同“特種兵潛伏”），這也決定了不同器官轉移可能需要特殊的治療策略。回到免疫治療的適用性問題，其療效判斷需結合患者全身治療的影響因素，如驅動基因狀態、PD-L1表達水平等，不能將腦膜轉移與全身治療割裂看待。以培美曲塞為例，其在全身治療和腦轉移治療中的有效率均約40%，這一前瞻性Ⅱ期研究結果證實了系統治療方案在腦膜轉移中的可遷移性。

因此，對于有敏感突變的腦膜轉移患者，靶向藥物耐藥后可嘗試免疫藥物，但需基于全身治療指征綜合評估。受血腦屏障影響，免疫藥物對腦膜轉移的直接控制率有限。臨床中使用免疫藥物時，建議聯合鞘內化療，以實現全身治療與局部治療的協同作用，降低腦膜病灶失控風險。希望通過這些對腦膜轉移治療“共性”與“特殊性”的闡述，可以幫助患者和醫生建立對該疾病治療的基本認知。

問：對于肺癌腦膜轉移患者，鞘注免疫藥物是否可行？您身邊是否有過相關案例或臨床試驗？

林根教授：首先，惡性黑色素瘤指南中已推薦鞘注PD-1/PD-L1抑制劑，肺癌領域也有相關嘗試，其療效與外周給藥相當，但尚未寫入指南。不過，個人認為針對PD-1/PD-L1抗體類免疫治療，鞘注并無必要，原因如下：

從藥物作用機制看，化療藥通過直接殺傷腫瘤細胞起效，其療效在一定劑量范圍內與濃度正相關，因此鞘注可通過提升局部藥物濃度增強殺傷作用，例如將藥物注入腦脊液相當于 “小湖泊”，局部濃度顯著高于靜脈給藥的“大海”。而PD-1/PD-L1抑制劑的核心機制是激活人體T細胞，通過免疫細胞識別并攻擊腫瘤細胞，而非直接殺瘤。其療效關鍵在于能否激活腫瘤特異性T細胞并使其浸潤至病灶，而臨床發現腫瘤周邊的免疫細胞多為 “非特異性免疫細胞”，真正起作用的腫瘤特異性T細胞主要來自血液播散。這意味著無論外周還是鞘注給藥，激活T細胞的機制并無本質差異，鞘注并未增加特異性免疫細胞的動員效率。

從劑量效應關系看，PD-1/PD-L1抑制劑的代謝模式與化療藥不同。化療藥需通過劑量爬坡提升療效，而PD-1/PD-L1抑制劑多采用固定劑量（如200mg/次，不按體重計算），因其在一定劑量區間內療效與副作用均與劑量無明顯相關性，減量無法減輕毒性，需直接停藥。現有肺癌研究顯示，鞘注PD-1/PD-L1抑制劑與外周給藥的療效無顯著差異，但鞘注操作會增加感染、出血等風險，因此從效益風險比考慮并不推薦。

值得注意的是，并非所有免疫治療均不可鞘注，細胞療法（如CAR-T）可能是例外。實體瘤中CAR-T療效有限的關鍵原因是細胞難以浸潤至腫瘤組織，而鞘注相當于將活化的免疫細胞直接“空投”至病灶局部，可繞過浸潤障礙，如同“武警直接包圍小偷”，理論上能提升療效。這種直接輸送活化細胞的治療邏輯，與PD-1/PD-L1抑制劑依賴全身免疫激活的機制有本質區別，或可成為未來探索方向。

所以，PD-1/PD-L1抗體類藥物鞘注的臨床價值有限，而細胞療法的鞘注應用值得關注，但仍需更多研究驗證。

問：患者在使用依沃西單抗聯合化療治療腦膜轉移時，觀察到有人有效且疾病控制不錯，也有人副作用相對較大。那么，在敏感突變患者靶向耐藥后，為什么更推薦依沃西單抗聯合化療，而不是K藥或O藥聯合化療？

林根教授：這一問題的核心在于藥物作用機制與臨床證據的差異。首先需明確，全身治療中有效的方案理論上均可用于腦膜轉移，而在EGFR突變患者靶向耐藥后，若選擇免疫聯合化療，依沃西單抗（雙抗藥物）較K藥（帕博利珠單抗）、O藥（納武利尤單抗）更具優勢，原因如下：

從臨床研究證據看，針對EGFR突變耐藥后的聯合治療，傳統PD-1/PD-L1單抗（如K藥、O藥）聯合化療的療效未獲顯著突破。例如，部分III期隨機對照試驗顯示，PD-1單抗聯合化療與單純化療相比，并未呈現生存獲益的陽性結果；另有研究通過事后分析或單臂試驗提示可能有效，但證據級別較低，且缺乏高級別頭對頭研究驗證。此外，在一代免疫藥物聯合化療的探索中，部分研究顯示“免疫+化療+抗血管生成藥物”療效優于單純化療，但未明確免疫藥物的獨立貢獻，且不同研究結果存在矛盾（部分數據陽性、部分陰性），難以形成統一推薦。

而依沃西單抗作為雙抗藥物，同時靶向PD-L1與VEGF，其聯合化療的臨床數據更具說服力。研究證實，該方案較單純化療具有顯著優勢，首次以強有力的證據證明聯合用藥在療效上的壓倒性優勢，為EGFR突變耐藥后的治療提供了更可靠的選擇。這種雙靶點協同作用，使其在機制上較單靶點免疫藥物更具合理性，臨床獲益證據也更為充分，因此成為優先推薦方案。

問：依沃西單抗、埃萬妥單抗和盧康沙妥珠單抗，在治療腦膜轉移方面療效如何？哪個效果更優？

林根教授：目前這幾種藥物在腦膜轉移治療方面的臨床數據都非常有限，主要原因是此前很多研究都將腦轉移患者排除在外，即便納入了腦轉移患者，也基本都將軟腦膜轉移排除，所以很難形成系統性的對比數據。

埃萬妥單抗是針對EGFR和c-MET的雙抗藥物，對于存在MET擴增或EGFR突變合并MET擴增的患者，可能是更合適的選擇，這類患者可以考慮使用。

盧康沙妥珠單抗屬于TROP2 ADC類藥物，在同類藥物中，它目前的研究進展相對領先。之前有其他同類藥物在III期研究中OS結果為陰性，而盧康沙妥珠單抗專門針對EGFR突變患者進行研究，發現效果不錯。因此，EGFR突變患者也可以嘗試選擇這款藥物進行治療。

需要注意的是，腦膜轉移患者通常已經接受過多線系統性治療，后續選擇方案時需要綜合考慮療效和安全性，避免選擇療效不明顯卻毒性較大的方案，這對醫生的整體評估能力是很大的考驗。

問：不同醫院在裝Ommaya囊時，所選位置會有所差異，有的裝在前額，沒有毛囊所以感染概率相對可能更低，有的裝在頭頂，每次鞘注時需要剃發，給藥路徑相對較短。兩種裝囊位置分別有哪些優缺點？

林根教授：Ommaya囊的植入位置與各醫院的操作習慣相關。理論上，前額植入可能更具優勢，因前額頭皮毛發稀疏，皮下組織較薄，操作時無需大面積剃發，可能降低因剃發導致的皮膚損傷風險。但值得注意的是，曾有研究對植入時是否剃發與感染率的關系進行探討，結果顯示剃發與否與感染率無顯著相關性，毛發并非主要感染源，規范的消毒操作更為關鍵。

臨床實踐中，無論選擇前額還是頭頂植入，均需嚴格執行消毒流程（如碘伏消毒后酒精脫碘，重復兩次），以預防表皮葡萄球菌等皮膚定植菌引發的感染。頭頂植入的優勢在于給藥路徑較短，但每次鞘注需剃除局部毛發；前額植入雖可減少剃發步驟，但需注意前額皮膚張力及美觀問題。總體而言，植入位置的選擇需結合術者操作習慣、患者個體情況綜合判斷，而規范的圍術期護理及消毒操作是降低感染風險的核心。

問：有患者高度懷疑發生腦膜轉移，做了腰穿進行細胞學檢查未查到癌細胞，想再次腰穿又怕傷害太大。請問，再次腰穿需要間隔多久比較適宜？

林根教授：再次腰穿的間隔時間需根據患者病情的緊急程度決定。若病情較重、癥狀明顯，建議2-3天內再次檢查；若病情較緩、僅為懷疑狀態，可間隔1-2個月復查。

需要注意的是，患者常對腰穿存在誤解，認為其風險較高，實則腰穿是安全性較高的操作，穿刺路徑并無重要器官，不必過度擔憂。此外，腦脊液的送檢細節也至關重要，若能在抽出腦脊液后30分鐘內用固定液固定并及時送檢，單次檢查的陽性率可提高至70%-80%；而傳統方法中，單次腰穿陽性率約30%，需連續3次檢查才能將陽性率提升至70%。部分醫院因送檢流程不規范，導致腦脊液中的細胞溶解壞死，影響檢查結果，因此選擇具備規范腦脊液處理流程的醫院尤為重要。

問：很多醫院的細胞學檢查報告書寫較保守，不注明是否為癌細胞，只寫查到“異型細胞”。腦脊液細胞學檢查中的異形細胞就是癌細胞嗎？

林根教授：腦脊液細胞學檢查報告中若提示“異型細胞”，雖無法100%確診為癌細胞，但臨床中此類情況90%可考慮為腫瘤細胞。病理科醫生報告措辭保守，主要是為規避因標本固定不及時、細胞形態改變等因素導致的誤診風險。因此，當報告出現“異型細胞”時，需結合臨床癥狀、影像學檢查及腫瘤病史綜合判斷，需高度警惕腦膜轉移可能。

問：腦脊液中胃泌素釋放肽前體（ProGRP）和NSE顯著升高，并合并RB1和TP53基因突變，是否考慮腫瘤細胞轉小細胞肺癌的可能？應進行哪些檢查進一步確認？

林根教授：當腦脊液中ProGRP和NSE顯著升高，同時合并RB1和TP53基因突變時，需高度警惕腫瘤細胞向小細胞肺癌轉化的可能。研究顯示，若存在RB1和TP53突變，約25%的病例會轉化為小細胞肺癌，若同時伴隨ProGRP和NSE指標顯著升高，則轉化概率進一步增加。

小細胞肺癌的病理診斷通常依賴組織學背景，單純通過腦脊液細胞學檢查確診存在難度。但即便缺乏明確病理證據，若臨床指標高度提示轉化，可按小細胞肺癌治療原則制定方案，避免因等待病理結果延誤治療時機。

問：腦脊液如果確定轉小小細胞肺癌，鞘注用藥調整為什么藥物更合適？

林根教授：培美曲塞堅決不可用于鞘注，因其在小細胞肺癌全身治療的臨床研究中已證實基本無效。此時應調整為以下藥物：

VP16（依托泊苷）：傳統方案為每周鞘注1-2次，每次1-2mg。具體療程為：前4周每周 1-2次，隨后4周每周1次，之后可延至每月1次。該方案需由醫生根據患者情況調整。

賽替派（Thiotepa）：歐美指南推薦方案為首次鞘注后，每周1-2 次，持續4周；隨后每周1次，持續4周；之后逐步延長至每月1次維持，部分患者可根據情況停藥。

上述方案的用藥頻率基于藥代動力學參數制定。以VP16為例，其在腦脊液中的半衰期較短（如假設半衰期為4小時），約5-7個半衰期后藥物基本代謝完畢（約28小時）。因此，需通過高頻給藥維持有效濃度以殺滅腫瘤細胞，這與口服藥物因半衰期差異需調整每日給藥次數的原理一致。

臨床中，受限于住院條件，部分患者會將鞘注頻率調整為每周1次，連續4-6次控制癥狀后，再進入每月1次的維持治療。該方案在2023年相關指南中已有明確推薦，并非專家個人主觀制定，而是基于藥代動力學數據形成的全球專家共識。建議患者及臨床醫生參考指南，避免因誤解用藥頻率而影響治療效果。

問：以培美曲塞為例，鞘注的劑量如何選擇？腰椎穿刺和Ommaya囊哪種給藥途徑效果更好？

林根教授：2023年我國首部由全國140余位專家共同制定的《腦膜轉移診療專家共識》中明確，培美曲塞鞘注劑量推薦為10-50mg，每周1-2次。在劑量選擇上，需遵循個體化調整原則，以最小有效劑量為起點（如10mg），避免初始使用高劑量以預留后續調整空間。臨床研究顯示，培美曲塞一期臨床試驗中10mg已達最大耐受劑量，可引發3度以上骨髓抑制，因此需同步補充葉酸及維生素B12以降低毒性；若20mg未達療效，可逐步增加劑量，但需密切監測血液學不良反應。

在療程規劃方面，目前尚無標準化療療程，需在腫瘤控制與神經毒性間權衡。血液腫瘤（如淋巴瘤）預防性鞘注通常僅4-6次，但肺癌腦膜轉移需長期維持治療以延長生存期，而高頻給藥可能引發慢性神經損傷，低頻給藥又可能導致腫瘤進展，且病情控制良好的患者仍可能出現神經系統不良反應，晚期難以鑒別癥狀源于疾病進展或藥物毒性，需動態評估。

在給藥途徑方面，相較于腰椎穿刺，經Ommaya囊直接注射療效更優。由于腦脊液循環為單向流動，腰穿給藥類似“向大海滴墨水”，藥物需經漫長循環抵達腦室，而Ommaya囊直接作用于腦室，局部藥物濃度更高。此外，Ommaya囊還具備操作便捷、適用于癲癇或腦積水等晚期患者（昏迷狀態下仍可實施）、避免腰穿引發腦脊液循環障礙等優勢。

個性化問題答疑

患者為57歲男性，于2023年查到肺癌后服用奧希替尼13個月，2024年第二次基因檢測顯示L858R、RB1 、Tp53。2024年腦膜轉移，開始更換雙倍伏美替尼+培美曲塞15次（已裝Ommaya囊），打藥后效果尚可，本來不能走路，后面已慢慢可以走路，胃口也見好。但現在腦脊液檢查出現進展，輕微頭疼，腦脊液檢查顯示白介素69.6、葡萄糖4.6、氯化物130.16、 癌胚抗原小于0.6 、糖類抗原小于2。后續還能用什么較好的治療方法？

林根教授：目前腦脊液檢查提示病情進展。需注意的是，伴有RB1及TP53突變的患者中，約25%可能出現小細胞轉化，但并非絕對。鑒于既往培美曲塞鞘內注射曾顯示療效，若該治療存在中斷情況，當前腦脊液進展時可采取以下措施：

首先，可嘗試將培美曲塞鞘內注射劑量加倍。鞘內給藥存在量效關系，若尚未完全耐藥，通過劑量提升可能再次獲得療效。需注意劑量遞增的合理性：例如初始劑量為20mg，可依次嘗試增至40mg、80mg，若兩次增量后仍無應答，則提示可能已發生完全耐藥，此時藥物半抑制濃度（IC50）或呈百倍以上升高，需及時停藥。

其次，建議再次進行腦脊液基因檢測，以明確是否出現新的耐藥基因，從而篩選可替代雙倍伏美替尼的藥物。同時，需重新評估全身治療方案：若此前僅采用靶向治療，此時應及時調整，避免因持續依賴靶向治療而縮短患者生存時間。

結束語

在直播結束之際，針對肺癌腦膜轉移的治療，林根教授總結道：腦膜轉移的診療確實面臨諸多挑戰。盡管臨床醫生已積累一定經驗，但該領域仍存在大量未知亟待探索。目前國內臨床實踐中存在兩種極端現象，部分醫生對腦膜轉移的診療認知不足，而另一部分醫生則可能存在治療過度問題。因此，迫切需要通過醫患教育體系的完善，讓這類患者真正獲得精準化的診療服務。同時，也希望通過定期開展腦膜轉移相關的科普工作，為患者及家屬提供更多治療希望與專業解答，盡己所能來幫助更多的患者。

林根 教授

首都醫科大學附屬北京胸科醫院

腫瘤中心主任

博士，主任醫師，博士研究生導師

國家衛生健康委員會肺癌規范化診療專家顧問

中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組委員

中國抗癌協會惡性間皮瘤委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌腫瘤整合康復專業委員會常務委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員

中國南方腫瘤研究協作組肺癌專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會理事

中國臨床腫瘤學會患者教育專業委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會常務委員

中國臨床腫瘤學會神經系統腫瘤專家委員會常務委員

中國初級衛生保健基金會少見罕見突變腫瘤專業委員會副主任委員

中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會副主任委員

福建省衛生系統突出貢獻中青年專家