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撰文： 海軍軍醫大學 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

引言

最新研究表明，通過鼻內給藥的方式，使用來源于間充質干細胞的外泌體，可以顯著改善抑郁樣行為并抑制炎癥反應。外泌體不僅能夠調節大腦內的關鍵信號通路，如AMPK/mTOR介導的自噬過程，還可以通過調控炎癥因子的表達來減輕抑郁癥狀。

研究進一步證明，接受鼻內給藥的模型動物表現出明顯的行為改善，包括更高的活動水平、更強的社會互動意愿以及更低的焦慮傾向。在一項行為學測試中，接受鼻內給藥的小鼠不動時間減少了近50%，這表明它們的抑郁樣行為得到了明顯改善。

這些研究成果為外泌體作為潛在的抗抑郁手段提供了強有力的證據支持。

近年來，抑郁癥、焦慮癥和失眠癥的發病率逐年攀升，成為全球公共衛生領域的重要挑戰。

盡管傳統藥物治療在一定程度上緩解了癥狀，但其副作用、療效局限性以及患者依從性等問題始終未能完全解決。

在此背景下，一種新興的治療方法——鼻內給藥外泌體（Intranasal Administration of Exosomes）逐漸走入研究視野，并展現出令人振奮的潛力。

通過鼻內給藥途徑遞送的外泌體，因其獨特的穿越血腦屏障能力，被視作治療神經系統疾病的新希望。

圖片來自文獻[1]

2025年發表于《情感障礙雜志》（Journal of Affective Disorders）的一項研究，揭示了間充質干細胞來源的外泌體通過調控自噬與炎癥通路改善抑郁樣行為的機制，為這一領域注入了新的活力【1】。

作用機制：外泌體如何影響大腦功能？

外泌體之所以能在精神疾病中發揮重要作用，主要得益于其獨特的生物學特性和多功能性。首先，外泌體攜帶豐富的生物活性分子，如miRNA、蛋白質和脂質，這些成分可以直接參與細胞間的信號傳遞和基因表達調控。

外泌體改善焦慮、抑郁的潛在機制

（1） 外泌體的抗炎作用

例如，在抑郁模型中，研究人員發現間充質干細胞來源的外泌體能夠通過抑制NLRP3炎性小體的激活，減少促炎因子（如IL-1β和TNF-α）的釋放，從而降低神經炎癥的發生率。

這種抗炎作用對于改善抑郁癥狀至關重要，因為慢性炎癥被認為是抑郁癥發病機制中的重要環節之一。

（2）外泌體通過調控自噬過程來增強神經元的生存能力

外泌體還能夠通過調控自噬過程來增強神經元的生存能力。自噬是一種細胞自我降解的過程，它通過清除受損的細胞器和異常蛋白來維持細胞穩態。

在抑郁癥患者中，自噬功能通常受到抑制，導致神經元損傷和突觸可塑性下降。然而，間充質干細胞外泌體通過激活AMPK/mTOR信號通路，促進了自噬的恢復，從而保護神經元免受氧化應激和炎癥的雙重威脅。

這種機制不僅有助于緩解抑郁癥狀，還可能對其他精神疾病（如焦慮和失眠）產生積極影響。

臨床結果顯示：外泌體改善抑郁樣行為

為了驗證上述機制的有效性，研究人員設計了一系列實驗來評估外泌體在抑郁模型中的表現。

例如，在一項行為學測試中，接受鼻內給藥的小鼠在尾懸試驗（Tail Suspension Test, TST）和強迫游泳試驗（Forced Swimming Test, FST）中的不動時間顯著減少，這表明它們的抑郁樣行為得到了明顯改善。

同時，通過免疫熒光染色和Western Blot分析，研究人員發現外泌體處理組的海馬區AMPK磷酸化水平顯著提高，而mTOR信號則被有效抑制，進一步證實了自噬的激活。

這些數據展示了外泌體在改善抑郁樣行為方面的卓越效果。

干細胞外泌體鼻內給藥，或是改善腦部健康的新利器

目前關于外泌體鼻內給藥在常見精神健康問題的研究處于初步階段，但相繼發表的研究表明，這種創新療法可能在這些領域具有廣闊的應用前景【4】。

研究顯示，鼻內給藥后，外泌體能夠在短時間內分布至大腦的關鍵區域（如海馬體和前額葉皮層），并在局部發揮持續的治療作用【2】。

圖片來源于文獻2

鼻內給藥作為一種非侵入性的遞送方式，近年來在精神疾病治療領域引起了廣泛關注。相較于傳統的口服或靜脈注射，鼻內給藥具有獨特的優點，尤其是在外泌體的應用中，其優勢更加突出。

首先，鼻腔與中樞神經系統之間的解剖結構為藥物遞送提供了一條“快速通道”。鼻腔內的嗅覺神經和三叉神經纖維直接連接到大腦，使得藥物能夠繞過血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB），高效地抵達目標區域。

這一特點對于外泌體尤為重要，因為外泌體本身具有一定的尺寸限制，難以通過常規途徑穿透BBB。相比之下，鼻內給藥不僅提高了外泌體的遞送效率，還減少了全身性暴露帶來的副作用風險。

此外，鼻內給藥的便捷性也是其一大亮點。這種方式極大地提升了依從性，尤其是對于因長期服藥而產生抗拒心理的人群，鼻內給藥的無創性和快速起效特性無疑為他們提供了一個更為友好的選擇。

同時， 外泌體的獨特性質，例如其表面覆蓋著一層磷脂雙分子層膜，這種結構賦予了它們優異的穩定性和生物相容性。即使在復雜的生理環境中，外泌體也能保持其完整性，并精準地將所攜帶的生物活性分子遞送到靶細胞。這種特性使得外泌體不僅可提高藥物的局部濃度，還減少了對非靶組織的影響，從而降低了潛在的毒副作用。

小結

近年來的研究表明，干細胞外泌體在改善抑郁、焦慮等問題上能夠發揮重要的作用。不過要將干細胞外泌體技術轉化為臨床應用，仍需克服一系列挑戰。首先，外泌體的制備和純化技術需要進一步優化，以確保其批間一致性和穩定性。其次，如何實現外泌體的精準靶向遞送，仍然是一個亟待解決的問題。未來，通過技術創新以及臨床研究進展，相信干細胞外泌體能夠為更多的人群帶來福音。

1. Sun S, Rong J, Wang C, Li R, Zhang H, Wang W, Duan H, Nie Z, Xiang D, Liu Z. Intranasal administration of exosomes derived from adipose mesenchymal stem cells ameliorates depressive-like behaviors and inhibits inflammation via AMPK/mTOR-mediated autophagy. J Affect Disord. 2025 Aug 1;382:227-247. doi: 10.1016/j.jad.2025.04.059. Epub 2025 Apr 16. PMID: 40250814.

2. Qianfa Long,Dinesh Upadhya,Bharathi Hattiangady, et al. Intranasal MSC-derived A1-exosomes ease inflammation, and prevent abnormal neurogenesis and memory dysfunction after status epilepticus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114 (17):0-0. doi:10.1073/pnas.1703920114

3. Pathipati MP, Shah ED, Kuo B, Staller KD. (2023). Digital health for functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil 35:e14296.

4. GotohS,KawaboriM. Fujimura M. Intranasal administration of stem cell-derived exasomes for central nervous system diseases. Neural Regen Res. 2024 Jun 1;19(6):1249-1255.- doi: 10.4103/1673-5374.385875.Epub2023 Sep 22.

5. Moradi S, Nouri M, Moradi MT, Khodarahmi R, Zarrabi M, Khazaie H. The mutual impacts of stem cells and sleep: opportunities for improved stem cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2025 Mar 29;16(1):157. doi: 10.1186/s13287-025-04235-3. PMID: 40158131; PMCID: PMC11954214.

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