前 言

2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）研討會(huì)于5月30日至6月3日在芝加哥召開(kāi)，匯集了眾多泌尿腫瘤領(lǐng)域的權(quán)威專(zhuān)家，探討國(guó)際前沿的臨床腫瘤學(xué)科研成果和腫瘤診療技術(shù)。基因組學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展推動(dòng)前列腺癌的診療步入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的應(yīng)用顯著改善了攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，尤其是攜帶BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的預(yù)后，已成為國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

隨著對(duì)PARP抑制劑作用機(jī)制及DNA損傷通路認(rèn)知的加深，眾多研究正積極探索不同聯(lián)合方案的療效，使更多患者可以最大化從靶向治療中獲益。本次大會(huì)上，多項(xiàng)研究探索了PARP抑制劑聯(lián)合治療方案在mCRPC中的應(yīng)用，并分析了分子生物標(biāo)志物與患者應(yīng)答間的關(guān)聯(lián)。醫(yī)脈通特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院潘家驊教授為我們解讀相關(guān)研究結(jié)果，并深入探討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代背景下的mCRPC治療策略，造福更多晚期前列腺癌患者。

研究背景

我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，一經(jīng)確診時(shí)往往分期較晚、基線情況更差，半數(shù)以上患者存在轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的5年生存率僅30%[1]。mCRPC是前列腺癌的終末階段，也是前列腺癌患者死亡的主要原因，如何改善此類(lèi)患者的長(zhǎng)期生存獲益是前列腺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。以往，雄激素受體通路抑制劑（ARPI）是常見(jiàn)的mCRPC一線治療方案，但最終會(huì)因?yàn)樾奂に厥荏w（AR）變異導(dǎo)致耐藥，后續(xù)無(wú)論是序貫其他ARPI還是使用化療，患者生存獲益均有限，治療需求遠(yuǎn)未被滿足[2]。分子生物學(xué)的發(fā)展使臨床對(duì)前列腺癌的認(rèn)知進(jìn)入分子層面，也奠定了前列腺癌精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。PROfound研究顯示，與序貫新型內(nèi)分泌藥物（NHA）相比，攜帶BRCA1/2突變NHA經(jīng)治mCRPC患者接受奧拉帕利治療后，中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）延長(zhǎng)至對(duì)照組3倍以上（9.8個(gè)月 vs 3.0個(gè)月；HR 0.22），中位總生存期（OS）延長(zhǎng)5.7個(gè)月（20.1個(gè)月 vs 14.4個(gè)月；HR 0.63）[3]，就此開(kāi)啟了前列腺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代。

隨著臨床研究的不斷深入和循證證據(jù)的不斷累積，“早期強(qiáng)化、聯(lián)合增效”成為前列腺癌的治療理念。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抑制雄激素通路可下調(diào)DNA損傷應(yīng)答基因的表達(dá)，產(chǎn)生對(duì)PARP抑制劑敏感的HRR突變表型，而PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP酶削弱AR通路的活化，發(fā)揮協(xié)同抗癌作用[4]。在此基礎(chǔ)上，PROpel研究進(jìn)一步證實(shí)，與安慰劑+阿比特龍相比，奧拉帕利+阿比特龍一線治療顯著延長(zhǎng)了所有患者的rPFS（24.8個(gè)月 vs 16.6個(gè)月，HR 0.66），無(wú)須考慮HRR突變狀態(tài)。OS分析顯示，在意向治療（ITT）人群中，奧拉帕利+阿比特龍組和對(duì)照組的中位OS分別為42.1個(gè)月和34.7個(gè)月（成熟度47.9%，HR 0.81，p=0.0544），其中HRR突變或BRCA突變患者OS獲益顯著（HRR突變，HR 0.66；BRCA突變，HR 0.29）[5,6]。PROpel研究的成功將PARP抑制劑的應(yīng)用時(shí)機(jī)提前至mCRPC一線，也為其他聯(lián)合方案的探索提供了強(qiáng)大動(dòng)力。目前，PARP抑制劑聯(lián)合免疫治療、抗血管治療、核素治療、放療等多種聯(lián)合治療策略正被廣泛探索與驗(yàn)證。本次ASCO大會(huì)上，Oral 5007公布了223Ra±奧拉帕利在伴有骨轉(zhuǎn)移的mCRPC患者中的療效結(jié)果[7]。

研究設(shè)計(jì)

患者按1：1比例隨機(jī)分配至奧拉帕利+223Ra組（A組）與223Ra單藥組（B組），按既往多西他賽使用情況和骨轉(zhuǎn)移程度（≤20/>20）進(jìn)行分層。B組允許交叉。入組標(biāo)準(zhǔn)包括任何既往治療線數(shù)，通過(guò)CT/MRI或骨掃描確認(rèn)的≥2處骨轉(zhuǎn)移，以及至少有一處骨轉(zhuǎn)移未接受過(guò)放療。排除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或＞4 cm淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。除非有禁忌證，否則需要使用骨保護(hù)劑。使用FoundationOne Monitor通過(guò)算法從基線血漿中進(jìn)行克隆造血測(cè)定（本文報(bào)告）以及從基線活檢樣本或存檔樣本組織中進(jìn)行Oncopanel測(cè)定，來(lái)確定HRR基因的突變狀態(tài)。主要終點(diǎn)是rPFS。該研究擬納入120例患者，具備88%的檢驗(yàn)效能以檢測(cè)rPFS從6.0個(gè)月延長(zhǎng)至10.5個(gè)月的顯著性差異（單側(cè)α=0.10）。

圖1 COMRADE研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

截至2025年4月4日，9個(gè)中心共招募了120例患者（A組=61，B組=59）。96%的患者既往接受過(guò)ARPI治療，52%既往接受過(guò)多西他賽治療，32%伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，47%有＞20處骨轉(zhuǎn)移，90%同時(shí)使用骨保護(hù)劑。

圖2 COMRADE研究患者基線數(shù)據(jù)

• 主要研究終點(diǎn)rPFS與亞組分析結(jié)果

A組和B組分別有59例和55例患者接受了既定治療方案。研究結(jié)果顯示，在ITT人群中，與223Ra單藥相比，奧拉帕利+223Ra顯著改善了rPFS（8.9個(gè)月 vs 4.7個(gè)月，分層HR 0.47，90%CI 0.34-0.65，單側(cè)p=0.0013）。

圖3 ITT人群的rPFS

亞組分析結(jié)果顯示，與既往接受過(guò)多西他賽化療（HR 0.73）的患者相比，既往未接受過(guò)多西他賽化療的患者更可能從奧拉帕利+223Ra治療方案中獲益（HR 0.24，90%CI 0.15-0.40）；與骨轉(zhuǎn)移數(shù)＞20（HR 1.17）的患者相比，骨轉(zhuǎn)移數(shù)≤20的患者更可能從奧拉帕利+223Ra治療方案中獲益（HR 0.21，90%CI 0.13-0.33）。

圖4 按照既往多西他賽使用情況和骨轉(zhuǎn)移程度進(jìn)行分層的rPFS

在102例ctDNA數(shù)據(jù)可評(píng)估的患者中，A組18.9%和B組26.5%的患者通過(guò)ctDNA檢測(cè)出HRR突變，其中7.4%（A組）和10.2%（B組）為BRCA1/2突變。結(jié)果顯示，無(wú)論HRR突變狀態(tài)如何，聯(lián)合奧拉帕利均可以改善rPFS（HRR+：HR 0.47；HRR-：HR 0.49）。

圖5 按照HRR狀態(tài)分層的rPFS

此外，研究發(fā)現(xiàn)，治療第1周期第1天（C1D1）和第2周期第1天（C2D1）時(shí)檢測(cè)到的ctDNA腫瘤分?jǐn)?shù)對(duì)不同治療組患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

圖6 C1D1（上）和C2D1（下）檢測(cè)到的ctDNA腫瘤分?jǐn)?shù)

• 次要終點(diǎn)結(jié)果詳見(jiàn)下圖。

圖7 次要研究終點(diǎn)結(jié)果

• 安全性

A組56%和B組33%的患者發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），A/B組最常見(jiàn)的是：貧血（22.0%/16.3%）、淋巴細(xì)胞減少（31.0%/9.1%）、血小板減少（6.8%/3.6%）和中性粒細(xì)胞減少（5.1%/7.3%）。

圖8 在＞1例患者中發(fā)生的TRAEs

研究結(jié)論

這項(xiàng)II期多中心研究結(jié)果顯示，相較于223Ra單藥，奧拉帕利+223Ra可以顯著延長(zhǎng)伴有骨轉(zhuǎn)移mCRPC患者的rPFS，在既往未接受過(guò)多西他賽化療和骨轉(zhuǎn)移數(shù)量≤20的患者中療效更為顯著。同時(shí)，奧拉帕利+223Ra在HRR+和HRR-患者中均顯示出優(yōu)異的rPFS，且副作用可控。ctDNA腫瘤分?jǐn)?shù)可以用于患者預(yù)后預(yù)測(cè)，在兩種治療方案組中均適用。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

潘家驊 教授

前列腺癌是一類(lèi)異質(zhì)性較強(qiáng)的惡性腫瘤，高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步推動(dòng)著前列腺癌多組學(xué)的飛速發(fā)展，劃分出多種具有臨床意義的前列腺癌分子亞型，使前列腺癌的治療進(jìn)一步細(xì)化，步入精準(zhǔn)治療時(shí)代。PARP抑制劑是前列腺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代的革命性成果，PROfound研究首次證實(shí)PARP抑制劑奧拉帕利可以顯著改善ARPI治療后進(jìn)展、攜帶BRCA突變的mCRPC患者的預(yù)后[3]；PROpel研究則將PARP抑制劑的應(yīng)用進(jìn)一步向前拓展[5,6]，實(shí)現(xiàn)了從晚期后線至晚期一線的重大突破，為晚期前列腺癌患者帶來(lái)了新的生機(jī)。

在前列腺癌治療策略日益豐富的當(dāng)下，如何選擇合適的治療藥物并探索不同類(lèi)型藥物的聯(lián)合或序貫治療順序，優(yōu)化治療方案，對(duì)提升mCRPC患者的生存和生活質(zhì)量獲益尤為重要，也是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)方向。隨著對(duì)前列腺癌發(fā)病機(jī)制和DNA損傷修復(fù)通路的認(rèn)知逐漸深入，以?shī)W拉帕利為基礎(chǔ)的多種前列腺癌聯(lián)合治療方案進(jìn)行了積極探索。本次大會(huì)，Oral 5007結(jié)果顯示，無(wú)論患者HRR突變狀態(tài)如何，奧拉帕利+223Ra均可以顯著延長(zhǎng)伴有骨轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的rPFS，且整體安全性可控[7]。Poster 5080則評(píng)估了奧拉帕利+西地尼布（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體[VEGFR]抑制劑）在mCRPC中的療效與患者應(yīng)答之間的分子相關(guān)性[8]。結(jié)果顯示，與西地尼布單藥相比，奧拉帕利+西地尼布可以改善患者的rPFS（8.5個(gè)月 vs 4.0個(gè)月，HR 0.617，p=0.0359）[9]，RNA測(cè)序數(shù)據(jù)提示，奧拉帕利+西地尼布組患者的HRR和雙鏈DNA斷裂修復(fù)相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，同時(shí)干擾素信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)，提示西地尼布可能通過(guò)抑制HRR相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)奧拉帕利療效，揭示了VEGFR抑制劑與PARP抑制劑潛在的協(xié)同作用機(jī)制。上述研究結(jié)果表明了PARP抑制劑在前列腺癌領(lǐng)域的治療潛力，為聯(lián)合方案的未來(lái)探索提供了重要的數(shù)據(jù)支撐與研究方向；同時(shí)，盡管多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了聯(lián)合療法的獲益，但綜合現(xiàn)有證據(jù)，PARP抑制劑在HRR突變尤其是BRCA突變?nèi)巳褐蝎@益最為顯著和明確，因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)積極開(kāi)展基因檢測(cè)，并進(jìn)一步探索潛在的生物標(biāo)志物。隨著臨床研究的持續(xù)開(kāi)展，以?shī)W拉帕利為代表的PARP抑制劑的治療潛力有望得到進(jìn)一步釋放，從而提升前列腺癌精準(zhǔn)治療水平，為前列腺癌患者帶來(lái)更優(yōu)質(zhì)的治療。

結(jié)語(yǔ)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下，基因檢測(cè)在前列腺癌遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、療效及預(yù)后判斷方面都發(fā)揮著重要作用，以基因檢測(cè)為指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療方案已成為前列腺癌領(lǐng)域的重要應(yīng)用方向。隨著臨床研究的深入開(kāi)展，以?shī)W拉帕利為代表的PARP抑制劑憑借其獨(dú)特的“合成致死”機(jī)制和良好的療效及安全性表現(xiàn)，有望在晚期前列腺癌聯(lián)合治療方面給我們帶來(lái)更多驚喜，持續(xù)推動(dòng)前列腺癌精準(zhǔn)治療策略的優(yōu)化升級(jí)，惠及更多患者。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

潘家驊 教授

主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科主任

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)青年委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)青委會(huì)副主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)機(jī)器人學(xué)組委員

• 中國(guó)自動(dòng)化學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)機(jī)器人專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)泌尿外科與男科學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖腫瘤專(zhuān)委會(huì)（CACA-GU）青年委員

• 海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流學(xué)會(huì)泌尿外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)機(jī)器人委員會(huì)委員

• 入選國(guó)家優(yōu)秀青年醫(yī)師、上海市東方英才計(jì)劃、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)“青年菁英”

• 美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Medical Center）泌尿外科訪問(wèn)學(xué)者

• 法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)附屬H?pital Civil泌尿外科外籍醫(yī)師

文末小調(diào)研

ASCO大會(huì)

精彩資訊

「參考文獻(xiàn)」

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編輯：Rudolf

審校：Kristen

執(zhí)行：Aurora

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