撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

早在 20 世紀初，威廉·科利（William Coley）率先通過癌癥患者腫瘤內和全身注射培養的細菌，證明了細菌癌癥免疫療法的有效性和應用價值。如今，通過膀胱內給藥的卡介苗（BCG，牛分枝桿菌的減毒活菌株），成為治療非肌層浸潤性膀胱癌的標準療法，也是唯一獲得美國 FDA 批準的細菌癌癥療法。

然而，將通過基因工程改造以表達腫瘤抗原的細菌作為癌癥治療性疫苗，其治療效果喜憂參半，其中的細胞學機制仍有待揭示。

2025 年 6 月 5 日，加州大學伯克利分校的研究人員在 Cell 子刊Immunity上發表了題為：Cellular mechanisms underlying beneficial versus detrimental effects of bacterial antitumor immunotherapy 的研究論文。

該研究揭示了細菌抗腫瘤免疫療法有益作用（抗腫瘤）與有害作用（促腫瘤）的細胞學機制。

在這項最新研究中，研究團隊使用了一種缺乏腫瘤抗原的李斯特菌減毒菌株（

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出乎意料的是，單獨瘤內注射（i.t.）該李斯特菌株（Lm），可招募中性粒細胞進入腫瘤，使其轉化為免疫抑制表型，形成免疫逃逸微環境，為 Lm 在腫瘤內的長期存活提供細胞內庇護所，并促進腫瘤生長。

相反，先進行靜脈注射（i.v.） ，可誘導產生抗 Lm 的細胞毒性 CD8+ T 細胞，這些 CD8+ T 細胞在瘤內注射（i.t.）后，會浸潤到腫瘤中。這些 Lm 誘導的 CD8+ T 細胞通過誘導癌細胞凋亡、限制癌細胞增殖以及增強腫瘤抗原向腫瘤特異性 T 細胞的交叉呈遞來抑制腫瘤。

該研究的核心發現：

• 靜脈注射（i.v.）或瘤內注射（i.t.）李斯特菌（Lm）可使 Lm 在腫瘤內長期存活；

• 單次瘤內注射（i.t.）Lm，可募集髓源性抑制細胞（MDSC）從而加速腫瘤生長；

• 先進行靜脈注射（i.v.）Lm，會導致腫瘤內的 Lm 招募抗 Lm CD8+ T 細胞進入腫瘤；

• 抗 Lm T 細胞抑制腫瘤細胞分裂，殺傷 MDSC，并增強交叉抗原呈遞作用。

因此，針對 Lm 定植腫瘤的抗 Lm CD8+ T細胞應答可以控制癌癥，這為利用靶向瘤內注射細菌的系統性 CD8+ T 細胞免疫的癌癥免疫治療提供了一種范式。

這項研究揭示了細菌抗腫瘤免疫療法的有害作用（促進腫瘤）和有益作用（抑制腫瘤）的細胞學機制，提示了我們，注射細菌時具有時序依賴性——先通過靜脈注射激活系統性 T 細胞，為后續瘤內注射奠定免疫基礎，規避了單獨瘤內注射產生免疫抑制從而促進腫瘤風險。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00194-3