摘要：全球范圍內，單純皰疹病毒（HSV）感染一直是重大公共衛生挑戰，尤其是 HSV-2 引發的生殖器皰疹尚無獲批疫苗。本文聚焦一項最新研究：科學家開發了兩種三價 HSV-2 疫苗 ——QS21 + CpG 佐劑亞單位疫苗和三價 mRNA 疫苗，兩者均靶向 HSV-2 的 gE、gD、gC 三種糖蛋白抗原。實驗顯示，這兩種疫苗在小鼠中能誘導強烈的體液與細胞免疫反應，不僅有效預防 HSV-2 感染，還能交叉保護 HSV-1 感染。相比之下，傳統鋁佐劑疫苗效果有限。該研究為 HSV 疫苗的臨床開發提供了關鍵思路。

一、HSV 感染：全球危機與疫苗研發困境1.1 HSV 病毒的雙重威脅

HSV 屬于皰疹病毒科 α 亞家族，分為 HSV-1 和 HSV-2 兩種血清型。HSV-1 主要引起口腔皰疹、角膜炎等，全球約 38 億 50 歲以下人群（64.2%）感染；HSV-2 則是生殖器皰疹的主要病因，每年新增感染約 1920 萬例，且與 HIV 感染風險升高密切相關。更嚴峻的是，HSV 可潛伏于神經節，周期性復發，現有療法無法徹底清除病毒。

1.2 現有疫苗研發的瓶頸

過去數十年，HSV 疫苗研發多聚焦于糖蛋白 D（gD），因其在病毒入侵宿主細胞中起關鍵作用。然而，臨床實驗表明，單一 gD 抗原疫苗保護力有限。究其原因，HSV 可通過多種糖蛋白逃避免疫監視：例如 gE 能與宿主 IgG 的 Fc 段結合，抑制抗體依賴的細胞毒性（ADCC）；gC 則能結合補體成分 C3b，阻斷補體通路。因此，單一抗原難以突破病毒的多重免疫逃逸機制。

二、新型疫苗策略：三價抗原與創新佐劑的協同作用2.1 三價抗原設計：直擊病毒弱點

本研究首次將 gD、gE、gC 三種糖蛋白作為聯合抗原。其中：

• gD是病毒吸附和膜融合的關鍵蛋白，是中和抗體的主要靶點；

• gE介導病毒在細胞間的擴散，并參與免疫逃逸；

• gC則干擾補體系統，保護病毒免受免疫攻擊。
  三種抗原協同作用，可誘導更全面的免疫反應，覆蓋病毒入侵、擴散和免疫逃逸的多個環節。

• QS21 + CpG 佐劑：QS21 是從皂樹皮中提取的皂苷佐劑，能刺激樹突狀細胞活化；CpG 是含未甲基化 CpG 基序的寡核苷酸，可通過 TLR9 受體激活先天免疫。兩者聯用在水痘帶狀皰疹疫苗中已被證實能增強體液和細胞免疫。

• mRNA 疫苗平臺：將編碼 gE、gD、gC 的 mRNA 包裹在脂質納米粒（LNP）中，利用細胞內翻譯系統持續表達抗原，無需額外佐劑即可誘導強烈免疫反應 。

研究制備了三組疫苗（表 1）：

1. 鋁佐劑亞單位疫苗：7.5μg 三價抗原 + 50μg 氫氧化鋁；

2. QS21 + CpG 佐劑亞單位疫苗：7.5μg 抗原 + 5μg QS21+10μg CpG；

3. 三價 mRNA 疫苗：15μg mRNA（編碼三種抗原）包裹于 LNP 中。
   以 PBS 和未免疫模型組作為對照，在 BALB/c 小鼠中進行兩次肌肉免疫，隨后評估免疫原性和對 HSV-2、HSV-1 的保護效果。

mRNA-LNP 復合物的粒徑約為 96nm，多分散指數（PDI）僅 0.06，表明顆粒均一性極佳；封裝效率高達 93.25%，且 mRNA 完整性良好（圖 1A-D）。這一特性確保了 mRNA 疫苗在體內的穩定性和細胞攝取效率。

3.2 體液免疫：新型疫苗誘導高滴度中和抗體

• gE 特異性抗體：QS21 + CpG 佐劑疫苗誘導的 IgG 滴度最高（22,666.7），是鋁佐劑組的 31 倍（p<0.0001），而 mRNA 疫苗未能有效誘導 gE 抗體 [圖 2A]。

• gD/gC 特異性抗體：mRNA 疫苗表現最佳，滴度分別達 256,000 和 117,333，顯著高于 QS21 + CpG 組（74,666.7 和 80,000）和鋁佐劑組（1350 和 9166.7）[圖 2B-C]。

• 中和抗體：mRNA 疫苗對 HSV-2 的中和抗體幾何平均滴度（GMT）為 747.14，QS21 + CpG 組為 48.99，均顯著高于鋁佐劑組（3.78）；更重要的是，兩者對 HSV-1 也產生高效中和抗體（GMT 232.59 和 12.34），而鋁佐劑組幾乎無交叉反應 [圖 2D-E]。

• 細胞因子分泌：QS21 + CpG 和 mRNA 疫苗誘導的 IL-2 和 IFN-γ 水平顯著高于鋁佐劑組。例如，IL-2 濃度分別為 45.66 ng/mL 和 43.36 ng/mL，而鋁佐劑組僅 1.51 ng/mL [圖 3A-B]。

• ELISPOT 實驗：兩組新型疫苗誘導的抗原特異性 IL-2 和 IFN-γ 分泌細胞數量分別為 373.17/518 和 326.33/470.33，遠超鋁佐劑組的 34.83/13.67 [圖 3C-D]。

• T 細胞亞群分析：mRNA 疫苗誘導的 CD4+ T 細胞分泌 IL-2 和 IFN-γ 的頻率為 0.230% 和 0.225%，QS21 + CpG 組為 0.150% 和 0.139%，而 CD8+ T 細胞應答微弱，表明細胞免疫以 Th1 型 CD4+ T 細胞為主 [圖 4A-E]。

  
  

• HSV-2 攻擊實驗：模型組小鼠在挑戰后 7 天開始死亡，10 天內全部死亡；鋁佐劑組存活率僅 12.5%，而 QS21 + CpG 和 mRNA 疫苗組存活率達 100%[圖 5A]。從體重變化看，新型疫苗組幾乎無體重下降，而鋁佐劑組和模型組顯著消瘦 [圖 5B]。

• 病毒載量控制：在陰道、脊髓和背根神經節組織中，mRNA 疫苗組的病毒載量較模型組降低 121.14 倍（陰道）和 982.02 倍（脊髓），QS21 + CpG 組降低 77.38 倍（陰道）和 4288.82 倍（脊髓），而鋁佐劑組幾乎無抑制作用 [圖 6A-B]。

3.5 交叉保護：對抗 HSV-1 感染的意外發現

• HSV-1 攻擊實驗：模型組小鼠在挑戰后 5 天開始死亡，9 天內全部死亡；鋁佐劑組死亡率 62.5%，而新型疫苗組仍保持 100% 存活 [圖 7A]。

• 組織病毒清除：mRNA 和 QS21 + CpG 疫苗組的腦、脊髓和三叉神經節中未檢測到 HSV-1，而鋁佐劑組僅微弱抑制病毒復制 [圖 7D]。這一結果提示，三價抗原疫苗可能靶向兩種病毒的保守抗原表位，為廣譜保護提供了依據。

  
  

• mRNA 疫苗的優勢：高效表達 gD 和 gC 抗原，誘導高滴度中和抗體，尤其在感染早期快速清除病毒（如陰道拭子中病毒載量在第 4 天即降至檢測限以下）[圖 6B]。

• QS21 + CpG 佐劑的獨特作用：更有效地激活先天免疫，誘導強烈的 Th1 型細胞應答，尤其在 gE 特異性抗體和神經組織病毒清除中表現更佳。

• 鋁佐劑的局限性：僅能誘導微弱的體液免疫，無法激活細胞免疫，這與臨床中鋁佐劑 HSV 疫苗效果不佳的報道一致。

HSV-1 和 HSV-2 的糖蛋白具有高度同源性（約 74% 核苷酸序列相似性）。三價疫苗中的 gD、gE、gC 抗原可能包含兩種病毒共有的保守表位，從而誘導交叉反應性抗體和 T 細胞。例如，mRNA 疫苗誘導的 HSV-2 中和抗體對 HSV-1 也有高效中和能力，提示這些抗體靶向兩種病毒共有的中和表位 [圖 2E]。

五、挑戰與未來方向5.1 疫苗平臺的優缺點對比

• mRNA 疫苗：優勢在于生產快速、可編碼多抗原、無需佐劑；但需冷鏈運輸，且 gE 表達效率可能影響整體免疫原性。

• 亞單位疫苗：穩定性高，QS21 + CpG 佐劑可激活強效細胞免疫，但生產工藝較復雜，需優化抗原純化流程。

目前，同類三價 mRNA 疫苗已進入 I 期臨床試驗（NCT05432583）。未來需解決的問題包括：

1. 在非人靈長類動物中驗證保護效果；

2. 優化疫苗劑量和接種程序，平衡免疫原性與安全性；

3. 開發針對 HSV 潛伏感染的治療性疫苗，例如在豚鼠潛伏感染模型中評估療效。

這項研究首次證實，三價 HSV-2 疫苗（QS21 + CpG 佐劑亞單位疫苗和 mRNA 疫苗）在小鼠中能誘導強效的體液和細胞免疫，不僅保護 HSV-2 感染，還能交叉防護 HSV-1。這一突破為全球 HSV 疫苗研發提供了新路徑：多抗原聯合策略與新型佐劑 / 平臺的結合，可能是克服 HSV 免疫逃逸的關鍵。未來需進一步推動臨床前和臨床試驗，為數十億 HSV 感染者帶來福音。

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