編者按：根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，全球約有6000多種罕見病，單一疾病的患者人數(shù)雖少，但全球罕見病患者總數(shù)超過3億——每不到20人中就有一人罹患罕見病。遺憾的是，目前僅有不到5%的罕見病擁有有效治療手段。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻者，藥明康德正通過其獨特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力客戶開發(fā)更多罕見病新藥，為全球病患帶來希望。藥明康德內(nèi)容團隊采訪了多位罕見病領(lǐng)域的全球領(lǐng)袖，希望通過這一系列訪談，與各位讀者朋友分享這些嘉賓的洞見，提升公眾對罕見疾病的認知。

Stanley Crooke博士是反義寡核苷酸（ASO）療法的先驅(qū)，也是Ionis Pharmaceuticals的創(chuàng)始人。該公司旗下多款A(yù)SO療法已獲得美國FDA批準，治療各種基因變異引發(fā)的疾病。2020年，Crooke博士成立了n-Lorem基金會，專注為患有“納米罕見病”（nano-rare disease，指全球總患者數(shù)不超過30人）的患者量身定制個體化治療方案，確保即便是最罕見的病癥也能獲得改變生命的創(chuàng)新療法。在本次訪談中，Crooke博士分享了他對未來的堅定愿景：一個沒有任何患者被忽視的未來。

藥明康德內(nèi)容團隊：Crooke博士您好，n-Lorem正在開發(fā)治療納米罕見病的個體化ASO療法。與其他治療手段相比，這種療法具有哪些獨特優(yōu)勢？

Stanley Crooke博士：感謝您的邀請。n-Lorem的科學(xué)基礎(chǔ)不僅得益于RNA技術(shù)的不斷進步，更源自我們在Ionis公司的研究成果。我們對ASO進行了全方位的驗證。由于這類分子的化學(xué)特性相似，這使我們能夠根據(jù)過往經(jīng)驗來優(yōu)化ASO藥物的最佳劑量、給藥途徑和安全性指標。

我們的許多患者需要具有高選擇性的ASO藥物，這類藥物需要精準靶向致病性RNA及相關(guān)異常蛋白。由于ASO能夠通過遺傳信息直接識別致病突變，與其他藥物種類相比，ASO具有研發(fā)速度快、適用范圍廣、成本效益高等獨特優(yōu)勢，目前難有其他藥物平臺可達到相同水平。

在n-Lorem，我們依托35年的技術(shù)研發(fā)、推廣與驗證經(jīng)驗，已成功實現(xiàn)ASO工藝的產(chǎn)業(yè)化，以確保為患者提供積極的治療效果。我們已建立了一支高效、經(jīng)驗豐富的ASO研發(fā)團隊，以滿足納米罕見病患者群體日益增長的醫(yī)療需求。同時，我們的實驗室正在開發(fā)ASO療法的更多新作用機制，拓寬它們的應(yīng)用領(lǐng)域，以期為患者帶來更多創(chuàng)新治療選擇。

與此同時，ASO的優(yōu)勢已獲得美國FDA的認可，其專門針對此類療法開發(fā)發(fā)布的指南實現(xiàn)了我35年前創(chuàng)立Ionis時的愿景。科學(xué)不斷創(chuàng)造奇跡，從DNA結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)到基因組學(xué)革命，再到反義寡核苷酸技術(shù)的發(fā)展，這一系列突破最終催生了n-Lorem，讓我們得以滿足那些被傳統(tǒng)醫(yī)療體系忽視患者的迫切需求。

藥明康德內(nèi)容團隊：您能否分享一下n-Lorem的創(chuàng)立背景，并解釋一下在非營利模式下它的愿景是如何不斷演進發(fā)展的？

Stanley Crooke博士：Ionis曾成功研發(fā)了多款針對常見病和罕見病的藥物。然而，當(dāng)我在2018年與幾位罕見病患者家長交流時發(fā)現(xiàn)，他們的疾病太罕見了，當(dāng)時的Ionis難以為其開發(fā)相應(yīng)的治療方案。然而這次的對話也讓我意識到，我們的技術(shù)具有迅速為這類患者生產(chǎn)量身定制ASO藥物的潛力。

這一認識促使我與美國FDA高級官員進行深入對話，并于2020年1月創(chuàng)立了n-Lorem。 我將“納米罕見”突變定義為全球受影響人數(shù)不足30人的突變。我們的目標很明確，即滿足納米罕見病患者的迫切需求，這在傳統(tǒng)醫(yī)療體系中往往難以實現(xiàn)。自成立以來，我們已受理超過350份申請，啟動了100多個藥物發(fā)現(xiàn)項目，目前正為30多位患者提供治療。盡管規(guī)模和資金需求不斷增長，我們始終堅守核心使命，幫助那些被傳統(tǒng)藥物開發(fā)體系忽視的患者及其家庭。

藥明康德內(nèi)容團隊：您專注于罕見病中最為罕見的疾病。大概有多少患者屬于這一類別呢？

Stanley Crooke博士：盡管“納米罕見病”定義范圍較窄，但我估計全球約有數(shù)百萬患者攜帶致病性的納米罕見突變。這些患者往往經(jīng)歷復(fù)雜獨特的診斷過程。而由于針對不足30名患者開發(fā)藥物成本過高，傳統(tǒng)研發(fā)模式難以滿足其需求，因此沒有商業(yè)化的療法可供這類患者使用。雖然攜帶個別突變的患者極為罕見，但總體受影響的患者規(guī)模極大，這也突顯出開發(fā)以患者為中心的創(chuàng)新治療方案的迫切必要性。

藥明康德內(nèi)容團隊：在為單一患者而非大規(guī)模患者群體開發(fā)療法時，您是否會面臨一些獨特的挑戰(zhàn)？

Stanley Crooke博士：這兩種情況截然不同：從面向大規(guī)模患者群體轉(zhuǎn)向?qū)Ｗ⒂趥€體患者的治療，需要徹底轉(zhuǎn)變我們的思維模式。也就是說，我們不再以群體的風(fēng)險獲益作為評估標準，取而代之的，是檢視藥物對個體的益處與風(fēng)險。

過去30年我們一直進行大規(guī)模生產(chǎn)，為了開發(fā)適用于個體患者的藥物，我們必須大幅縮減生產(chǎn)規(guī)模。然而，具備生產(chǎn)微量ASO藥物的設(shè)施寥寥無幾，而將藥物封裝成小瓶又是另一大挑戰(zhàn)。此外，我們還需要與供應(yīng)商和美國FDA密切合作，建立一條監(jiān)管途徑，以確保能夠在患者病逝前及時提供治療藥物。

藥明康德內(nèi)容團隊：面臨這么多挑戰(zhàn)，您為什么還會堅持繼續(xù)在n-Lorem基金會努力？

Stanley Crooke博士：到目前為止，我們已完成患者給藥超過100多劑。而在可評估的患者中，9例中有8例獲得了顯著臨床獲益。這樣高的成功率充分證明了通過遺傳學(xué)方法治療遺傳性疾病的有效性。

我們觀察到的患者治療效果十分顯著。接受我們所開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法的患者，其癲癇發(fā)作頻率大幅降低，患者的運動能力獲得改善，認知功能也有所增強，并且患者發(fā)育也有所加快。在其他領(lǐng)域，像是腎臟和眼科適應(yīng)癥上我們也取得突破，我們能有效地穩(wěn)定患者的腎功能，延遲患者需要接受腎臟移植的時間，甚至不需要接受移植！此外接受治療眼科患者的視力也獲得維持。

其中，一位接受治療時間最長的患者已持續(xù)治療超過兩年。兩年前，她依賴輪椅、失去語言能力，每天經(jīng)歷數(shù)百次癲癇發(fā)作；而如今，她不僅能自行行走、說話和獨立思考，還能充分享受生活，其癲癇發(fā)作和運動障礙均得到了有效控制。n-Lorem全體員工深感榮幸能參與她的治療歷程。

圖片來源：123RF

藥明康德內(nèi)容團隊：您希望引起公眾對哪些罕見病關(guān)鍵問題的關(guān)注？

Stanley Crooke博士：目前，針對納米罕見病的ASO療法尚未建立明確的審批路徑，我們只能在研究性新藥（IND）框架下為患者提供終身治療。因此我們亟需重新設(shè)計臨床試驗方案和監(jiān)管路徑，以更好地滿足這些超罕見病患者群體的需求。此外，現(xiàn)有的醫(yī)療照護體系主要是針對大規(guī)模患者群體所設(shè)計，因此難以應(yīng)對超罕見病患者所面臨的獨特挑戰(zhàn)，這也是我們需要致力改善之處。

為此，我呼吁大家從兩個方面采取行動。首先，我們必須將基因組測序納入新生兒篩查，這將幫助我們準確預(yù)估罕見病種類及患者的數(shù)量，并使患者能夠及早確診。現(xiàn)有證據(jù)指出，患者越早接受治療，其治療效果越佳。早期診斷和干預(yù)不僅能挽救生命，還能降低長期醫(yī)療成本，幫助家庭重獲穩(wěn)定。

其次，我們需要重新審視醫(yī)療經(jīng)濟模式。傳統(tǒng)報銷機制難以支撐每位患者數(shù)千萬美元的治療費用，我們必須探索包括風(fēng)險慈善投資、成本加權(quán)定價等在內(nèi)的創(chuàng)新模式，為這些超級罕見病患者建立更為可負擔(dān)的醫(yī)療體系。

最后，我們還應(yīng)構(gòu)建堅實的患者及家庭社群支持體系。當(dāng)患者個體與家庭團結(jié)一致時，便能推動變革。我們需要在診斷、臨床、監(jiān)管和技術(shù)等多個領(lǐng)域當(dāng)中取得突破，建立一個完善體系，從而讓這些深受毀滅性疾病影響的患者能夠真正受益。

藥明康德內(nèi)容團隊：謝謝您，Crooke博士。你所提的觀點非常重要——只有將早期診斷、新型經(jīng)濟模式和更強大的患者社群進行有效的整合，才能推動真正的變革。顯然前路仍充滿挑戰(zhàn)，在藥明康德，我們始終致力于加速優(yōu)質(zhì)藥物的研發(fā)與應(yīng)用。非常感謝您獨到的見解以及您在這一領(lǐng)域的卓越貢獻。

Stanley Crooke博士：感謝邀請我參與訪談。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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