作者：OncoVetDu

摘要

背景

化療藥物外滲是一種潛在的嚴重并發癥。獸醫文獻中關于外滲事件、治療及預后的研究信息較少。

目的

評估犬貓化療藥物外滲事件、治療措施、不良事件（AEs）及總體預后。

動物

納入20只犬和3只貓。

方法

回顧性、多中心、描述性研究，納入疑似化療藥物外滲的犬貓。收集信息包括：動物基本資料、外滲詳情及治療措施、根據VCOG-CTCAE v2標準分級的不良事件（AEs）及預后。

結果

最常見的外滲藥物是多柔比星，其次是卡鉑?？ㄣK外滲（n=5）導致III–IV級不良事件，均需手術清創。多柔比星外滲（n=9）導致0–V級不良事件，其中2例最終建議截肢，1例選擇安樂死替代截肢。長春堿類藥物外滲（n=5）和拉巴呋沙定外滲（n=1）導致II–III級不良事件，均在門診處理。米托蒽醌（n=2）和達卡巴嗪（n=1）外滲未出現與外滲損傷相關的臨床癥狀。78%（18/23）的外滲發生在首次四次化療中的某次，30%（7/23）發生在首次化療時。

結論與臨床意義

大多數病例（20/23）出現輕度、中度或無不良事件。研究結果支持將卡鉑視為發泡劑。

縮寫

AE：不良事件

DMSO：二甲基亞砜

EE：外滲事件

ET：外滲治療

VCOG-CTCAE v2：獸醫腫瘤協作組不良事件通用術語標準第二版

一、引言

外滲定義為藥物不慎從血管漏入周圍組織，組織損傷程度取決于藥物分類（刺激劑、發泡劑或非刺激劑）[1, 2]。

刺激劑可能引起炎癥反應但通常不造成組織損傷，而發泡劑可導致組織損傷和壞死。

刺激劑化療藥物包括達卡巴嗪和卡鉑。

發泡劑化療藥物包括多柔比星、長春堿類、拉巴呋沙定和放線菌素-D[3, 4]。

米托蒽醌通常歸類為刺激劑，但部分報道根據濃度和體積將其列為發泡劑[1, 5-7]。

外滲繼發組織損傷的嚴重程度可能與藥物的DNA結合特性相關，因DNA結合會增加藥物從組織中清除的難度[1, 2]。DNA結合化療藥物包括多柔比星和米托蒽醌[1, 2]，長春堿類屬于非DNA結合藥物[1, 2]。人類研究中，外滲損傷的已知風險因素包括但不限于：血管細小、同一血管近期穿刺、使用大規格導管或蝶形導管、年齡（幼齡或老年）[3, 5-7]。此外，藥物相關風險因素包括藥物濃度、外滲體積和外滲部位[5-7]。在人類中，刺激劑損傷的常見臨床癥狀包括腫脹、疼痛、不適和紅斑，而發泡劑損傷可能出現潰瘍和壞死。

獸醫文獻中關于化療藥物外滲損傷的治療和預后信息匱乏，相關研究多為單病例報告或小病例系列[8-12]。Miller等的研究描述了7只犬疑似卡鉑外滲的情況，其中6只在血管周圍發生全層壞死，3只出現局部腫脹和水腫，7只犬中6只的傷口在觀察到外滲損傷后平均25.5天完全愈合。Venable等發表的病例系列描述了4只已知或疑似多柔比星外滲的犬使用中和劑右雷佐生的預后，3只犬在輸注多柔比星時出現并發癥，根據人類醫學建議在2小時內使用右雷佐生，第4只犬在輸注后48小時出現疑似外滲損傷臨床癥狀時才使用右雷佐生，該病例是唯一發生廣泛性肢體壞死需截肢的犬。

二、材料與方法

通過直接聯系及美國獸醫內科學院腫瘤學列表服務從參與機構收集病歷。參與者通過電子表格或提供病歷復印件供第一作者和通訊作者審查。納入標準：化療期間疑似發生外滲的犬貓病例。

回顧性審查病歷，收集動物基本資料、腫瘤類型、外滲事件、外滲損傷治療及預后信息（表1）。根據獸醫腫瘤協作組不良事件通用術語標準（VCOG-CTCAE v2）對犬貓試驗性治療后的外滲損傷嚴重程度進行回顧性分級。表2描述了化療外滲損傷的分級評分及相關臨床變化。VCOG-CTCAE v2未定義0級不良事件，本研究中0級用于描述已知外滲但未出現外滲損傷臨床癥狀的病例。

「表1. 從病歷中回顧性收集的信息」

「表2. 獸醫腫瘤協作組犬貓試驗性治療后不良事件通用術語標準（VCOG-CTCAE v2）」

三、結果

3.1 病例和腫瘤基本信息

23例符合納入標準，包括20只犬和3只貓。病例和腫瘤基本信息總結見表3。

犬品種包括拉布拉多尋回犬（n=3）、混種犬（n=3）、金毛尋回犬（n=2）、杰克羅素?（n=2）、羅威納犬（n=2），以及各1例的西施犬、大白熊犬、斯塔?？ざ放?、荷蘭毛獅犬、維茲拉犬、伯恩山犬、德國牧羊犬和靈緹犬。

貓品種包括各1例的 布偶貓、東奇尼貓和家養短毛貓。

「表3. 病例和腫瘤基本信息總結」

3.2 外滲事件

各病例的外滲事件（EE）數據總結見表S1。7/23（30%）的外滲發生在首次化療時，涉及藥物包括：卡鉑（n=2）、多柔比星（n=2）、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞濱各1例。11/23（48%）的外滲發生在第2、3或4次化療，涉及藥物包括：多柔比星（n=4）、卡鉑（n=3）、米托蒽醌、拉巴呋沙定、長春堿、長春新堿各1例。5/23（22%）的外滲發生在第5次或后續化療，涉及藥物包括：多柔比星（n=3）、達卡巴嗪、長春新堿各1例。

所有病例外滲前的化療次數范圍為0–14次。最常見的外滲藥物是多柔比星（n=9），其次是卡鉑（n=5）、長春新堿（n=3）、米托蒽醌（n=2），達卡巴嗪、拉巴呋沙定、長春堿、長春瑞濱各1例。最常見的外滲部位是左前肢（n=11），其次是右后肢（n=5）、右前肢（n=4）、左后肢（n=2），1例腹腔內輸注時發生腹側腹部外滲。大多數病例（21/23）使用靜脈導管，其余1例（卡鉑）使用蝶形導管，1例（米托蒽醌）通過腹腔內化療的靜脈導管注入腹腔。22例中10例報告了導管規格，其中8例為22號導管（多柔比星n=4，卡鉑n=2，米托蒽醌n=2），2例為25號導管（多柔比星和長春新堿各1例）?；熃o藥方式包括手動緩慢推注（n=15）、手動快推注射（n=4）或輸液泵輔助輸注（n=2），后兩者分別為多柔比星和達卡巴嗪各1例。2例未報告給藥技術。13/23（57%）的病例在給藥前稀釋化療藥物，包括8/9的多柔比星、2/2的米托蒽醌，以及拉巴呋沙定、長春瑞濱、達卡巴嗪各1例。

未稀釋的藥物包括：卡鉑（5/5）、長春新堿（3/3）、多柔比星1例（表S1病例9）、長春堿1例（1/1）。19例在化療前完全清醒，未使用任何注射或口服鎮靜劑，1例（病例9）在多柔比星給藥前使用右美托咪定注射鎮靜，3例（病例12、15、18）未報告是否使用鎮靜劑。9例估計了外滲藥物體積，14例未報告。2例估計大部分多柔比星外滲：1例（病例11）發展為IV級不良事件，另1例（病例7）為V級不良事件，盡管均使用中和劑右雷佐生治療。1例卡鉑外滲（病例1）估計75%藥物外滲，發展為III級不良事件。另外2例（病例9和12）估計25%多柔比星外滲，均用右雷佐生治療，分別發展為II級和III級不良事件。1例長春新堿外滲（病例22）估計25%藥物外滲，導致III級不良事件，未使用中和劑。2例多柔比星（病例6和10，均在右雷佐生治療后為II級不良事件）和1例米托蒽醌（病例16，0級不良事件）估計外滲藥物＜5%。18例外滲發生在專科醫院（5例在學術機構，13例在?？扑搅⒃\所），5例發生在初級保健機構。初級保健機構的外滲包括3例多柔比星（III–V級各1例）和2例長春新堿（均III級）。?？漆t院的外滲中，除1例（病例8）由獸醫技術人員和初級保健獸醫共同給藥外，其余均由2名獸醫技術人員或1名獸醫技術人員與專科獸醫給藥。初級保健機構5例外滲的給藥人員技能水平未報告。

3.3 外滲治療（ETs）

各病例的外滲治療及不良事件分級總結見表S2。治療措施包括：嘗試回抽外滲藥物、使用溫/冷敷、中和劑（如二甲基亞砜（DMSO）、右雷佐生、透明質酸酶）、支持性口服/注射/局部用藥、繃帶、手術干預、住院或門診治療。8例嘗試回抽外滲藥物（多柔比星n=4，米托蒽醌n=2，拉巴呋沙定n=1，長春新堿n=1），不良事件分級0–III級；未回抽的同藥物外滲病例也出現相似分級的不良事件。多柔比星（n=9）、米托蒽醌（n=2）、達卡巴嗪（n=1）外滲均使用冷敷，2例卡鉑外滲使用冷敷，1例卡鉑和1例拉巴呋沙定外滲交替使用溫冷敷，1例長春新堿和1例長春瑞濱外滲使用溫敷，2例卡鉑、2例長春新堿、1例長春堿外滲未使用冷敷。除1例外，多柔比星外滲均使用右雷佐生（8/9），6例在首2小時內靜脈注射中位劑量287 mg/m2（范圍217–373 mg/m2），隨后在24和48小時重復給藥（表S2病例6、7、9、11、13、14）；病例8在1小時內注射300 mg/m2，36小時后重復；病例10僅在1小時內注射300 mg/m2一次。使用右雷佐生的病例不良事件分級0–V級，未使用的病例12為III級。DMSO用于2例多柔比星（病例9、11）、1例達卡巴嗪（病例15）和1例米托蒽醌（病例16）外滲，使用頻率不一。

透明質酸酶用于1例長春新堿（病例22）和1例長春瑞濱（病例23）外滲，均為300單位稀釋于3–6 mL 0.9%無菌氯化鈉，在外滲部位周圍皮下注射。

口服支持藥物包括抗生素（頭孢氨芐、頭孢維星、馬波沙星、恩諾沙星、阿莫西林/克拉維酸、氯霉素）、抗組胺藥（苯海拉明）、非甾體抗炎藥（卡洛芬、美洛昔康）、潑尼松龍、止痛藥（加巴噴丁、丁丙諾啡）。注射支持藥物包括抗生素（恩諾沙星、阿莫西林/克拉維酸）、苯海拉明、地塞米松、止痛藥（芬太尼、美沙酮、氫嗎啡酮）。局部支持治療包括氫化可的松乳膏、抗生素（新霉素-多粘菌素B-桿菌肽、磺胺嘧啶銀）、傷口敷料（藻酸鈣、麥盧卡蜂蜜）、抗真菌-抗生素-類固醇乳膏（制霉菌素、硫酸新霉素、硫鏈絲菌素、曲安奈德[Animax]）。支持治療因病例和臨床醫生而異，差異較大。

8例使用繃帶（卡鉑n=4，多柔比星n=3，拉巴呋沙定n=1），多數為濕-干繃帶。病例11在多柔比星外滲后截肢前使用真空輔助閉合裝置。所有卡鉑外滲（n=5）和2例多柔比星外滲（病例7、11）需手術清創。5例卡鉑外滲中的3例（病例1–3）和2例多柔比星外滲（病例7、11）需住院治療，2例多柔比星病例因傷口管理住院，1例（病例9）因方便多次注射右雷佐生住院。病例7在建議截肢時選擇安樂死，是本研究唯一V級不良事件。

3.4 不良事件

卡鉑外滲導致III級（4/5）和IV級（1/5）不良事件，均需手術清創，3/5需住院。多柔比星外滲導致0級（2/9）、II級（4/9）、III–V級各1例，3例需住院（2例因傷口管理，1例因右雷佐生給藥便利）。長春堿類（長春堿、長春新堿、長春瑞濱）外滲導致II級（3/5）和III級（2/5）不良事件，均門診處理。米托蒽醌和達卡巴嗪外滲均為0級（n=2和n=1），拉巴呋沙定外滲為III級，門診處理。

19例出現短期不良事件，包括紅斑、瘀傷、水腫、潰瘍、焦痂形成、壞死、疼痛、患肢跛行、局部傷口瘙癢、蜂窩織炎、膿性分泌物和/或感染（圖S1–S3a）。4例（2例多柔比星：病例8、13；2例米托蒽醌：病例16、17）無短期不良事件。6例（2例卡鉑：病例1、4；3例多柔比星：病例6、9、12；1例長春新堿：病例22）出現長期不良事件，包括脫毛、瘢痕形成。病例9在外滲后約64天出現潰瘍傷口，盡管外滲損傷在28天時已愈合，該傷口通過二期愈合約1個月才愈合（圖S3a–d）。多數病例未報告短期和長期不良事件的持續時間。2例多柔比星外滲（病例7、11）因損傷范圍建議截肢，病例11接受截肢，病例7選擇安樂死。

3.5 預后

2例（病例4、5）因卡鉑外滲停用化療，1例（病例7）因多柔比星外滲后主人選擇安樂死而非截肢停用化療，5例（3例長春堿類：病例21、22、23；1例米托蒽醌：病例16；1例拉巴呋沙定：病例18）外滲后因未知原因停用化療，15例外滲后繼續化療。14例報告死亡，12例因腫瘤進展，2例與腫瘤或外滲無關。5例失訪，3例存活，1例（病例7）因外滲安樂死。

四、討論

監控呼吸困難的癥狀及呼吸困難的程度。

室內植物，

本研究是犬貓化療外滲損傷的描述性研究。多柔比星是最常見的外滲藥物，可能因已知該藥物外滲損傷嚴重程度而存在報告偏倚。卡鉑是第二常見外滲藥物，推測其他導致較輕或無癥狀的藥物外滲可能被低估。

多柔比星外滲導致0級（2/9）、II級（4/9）、III–V級各1例不良事件，除1例外均稀釋（病例9，II級）。最嚴重不良事件（病例11，IV級；病例7，V級）估計100%藥物外滲，而外滲25%或更少的病例僅出現輕-中度不良事件（II–III級），提示外滲藥物體積可能對多柔比星外滲損傷嚴重程度起重要作用，獸醫領域此前未將其作為風險因素評估，需更大樣本研究進一步探索。除1例外，多柔比星外滲均使用右雷佐生（8/9），不良事件分級0–V級，未使用者（病例12）為III級。由于本研究中右雷佐生的劑量、時機和頻率差異，無法對其總體獲益及劑量/時機/頻率對犬貓多柔比星外滲的影響得出明確結論。右雷佐生是FDA批準的人類蒽環類藥物外滲治療藥物[14, 15]，目前獸醫領域僅有1個病例系列和少數病例報告[9-11]。Venable等的研究中，3/4只犬在多柔比星外滲1–3小時內使用右雷佐生，第4只犬48小時后使用，該病例需截肢。本研究中需截肢的嚴重病例（病例7、11）均在2小時內使用右雷佐生，提示給藥時機可能非主要因素，需進一步研究犬貓多柔比星外滲的最佳右雷佐生劑量、時機和頻率。多數多柔比星外滲病例（6/9）門診處理，3例住院（2例因損傷嚴重，1例因給藥便利）。

本研究發現卡鉑是第二常見外滲藥物，5例均導致III或IV級不良事件，需手術清創。1例估計75%卡鉑外滲（病例1，III級），另4例（3例III級，1例IV級）外滲體積未知。由于樣本量小，卡鉑外滲體積的影響未知。歷史上卡鉑被視為刺激劑而非發泡劑[6, 16]，腹腔內卡鉑治療腫瘤積液無組織損傷，另一項研究對17只犬在截肢部位或肩胛間區通過留置皮下導管注射卡鉑作為骨肉瘤輔助治療，發現手術感染率高于清潔手術，但不確定局部輸注是否為感染率升高的原因。實驗室小鼠皮內注射濃度≥10 mg/mL的卡鉑可致潰瘍，Miller等的研究中7只犬卡鉑外滲，6只發生全層壞死需清創。本研究進一步證明卡鉑可能具有發泡劑特性，目前未知哪些因素導致卡鉑外滲不良事件，推測可能與稀釋液（如5%葡萄糖）相關，但本研究中卡鉑外滲均未稀釋?；诒狙芯考凹韧芯浚ㄗh在使用卡鉑時提高對外滲損傷風險的警惕[8, 18]。

本研究中長春堿類外滲導致輕-中度（II–III級）不良事件。人類醫學中推薦透明質酸酶治療長春堿類外滲[21, 22]，Spugnini等對6只犬使用透明質酸酶治療長春新堿±氮芥或多柔比星外滲，每周重復注射至癥狀緩解，所有犬6周內恢復。本研究5例長春堿類外滲中，2例（病例22、23）僅單次使用透明質酸酶，不良事件分級（II–III級）與未使用者相似，因樣本量小且僅單次使用，無法得出明確結論。

本研究中米托蒽醌（n=2）和達卡巴嗪（n=1）外滲無不良事件，1例米托蒽醌外滲為腹腔內給藥時漏至皮下，雖不完全符合外滲定義，但因部分報告按濃度和體積將米托蒽醌列為發泡劑而納入[1, 5-7]。拉巴呋沙定外滲（n=1）為III級，門診處理。需更大研究探索這些藥物外滲的不良事件嚴重程度。

人類醫學中，DNA結合藥物外滲推薦冷敷，非DNA結合藥物推薦溫敷[1, 21]。本研究因樣本量小和使用差異，回抽、冷敷/溫敷、中和劑的獲益未知。支持治療和繃帶使用因病例和醫生而異，無法得出明確結論。

多數病例（20/23）外滲相關不良事件為輕-中度或無，3例（多柔比星n=2，卡鉑n=1）為嚴重（IV–V級），后兩者多柔比星外滲需截肢，1例選擇安樂死。

78%的外滲發生在首四次化療（18/23），30%發生在首次化療（7/23），19例清醒且未鎮靜，提示需重視動物配合度，尤其治療初期，可考慮使用化學鎮靜降低因動物不配合導致的外滲風險，但非絕對有效（本研究1例鎮靜后仍外滲）。

多數外滲（18/23）發生在專科醫院，因獸醫化療多在?？茩C構進行，且通過專科列表招募病例存在選擇偏倚。

人類醫學中外滲風險因素包括血管細小、年齡、大規格導管或蝶形導管[3, 5-7]，本研究6例體重＜7.5 kg，不良事件多為輕級（0–II級），報告的導管規格多為22號（8/23）和25號（2/23），僅1例使用蝶形導管，多數（21/23）用靜脈導管，因樣本量小，難以確定這些因素的影響。輸液泵輔助給藥用于1例多柔比星和1例達卡巴嗪外滲，獸醫中不建議對已知外滲風險藥物使用輸液泵，因動物移動可能導致導管移位，而泵仍繼續推注。

左前肢是最常見外滲部位（11/23, 48%），可能因前肢常用作給藥部位，或保定姿勢導致導管放置失誤，因樣本量小，難以結論。

多數外滲病例無嚴重不良事件，可繼續化療，僅5例有長期不良事件（瘢痕或脫毛），2例因外滲停用化療，1例因安樂死停用。

五、局限性

本研究主要局限性為回顧性設計，包括不良事件分級的主觀性。報告偏倚可能存在（嚴重損傷或癥狀更易被報告），外滲可能未及時識別，輕級不良事件（0–I級）可能被低估。選擇偏倚因通過?？屏斜碚心疾±?，若納入全科醫生和內科醫生病例，可能獲取更多數據。樣本量小和治療差異導致結論受限。

六、結論

化療外滲是潛在嚴重并發癥，本研究顯示多柔比星和卡鉑外滲導致最嚴重不良事件，2例大量多柔比星外滲引發嚴重并發癥，但因報告體積的病例少，無法明確外滲體積對不良事件嚴重程度的影響。研究支持將卡鉑視為發泡劑而非刺激劑。給藥人員需知曉外滲風險，努力降低風險。多數外滲發生在首四次治療，且多數病例清醒未鎮靜，建議考慮化學鎮靜降低風險，尤其高風險藥物，但需結合臨床因素。

披露

作者聲明未超說明書使用抗菌藥物。

倫理聲明

作者聲明無需機構動物護理和使用委員會或其他批準，所有客戶同意對動物的治療，無需人類倫理批準。

利益沖突

作者聲明無利益沖突。

參考文獻

見原文

補充圖1：卡鉑外滲III級，外滲后14天

臨床癥狀包括局部腫脹和紅斑、嚴重潰瘍及組織壞死。見補充表格中的病例4。圖片由Kate Vickery提供。

補充圖2：拉巴呋沙定外滲III級，外滲后14天

臨床癥狀包括紅斑進展為導管周圍淺表潰瘍。見補充表格中的病例18。圖片由Kai-Biu Shiu提供。

補充圖3a：多柔比星外滲II級，外滲后48小時

臨床癥狀包括紅斑和局部腫脹。見補充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補充圖3b：多柔比星外滲II級，外滲后28天

初始不良事件（紅斑和局部腫脹）已消退，可見瘢痕形成。見補充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補充圖3c：多柔比星外滲II級，外滲后64天

28天時的瘢痕破潰形成潰瘍傷口，通過二期愈合。見補充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

補充圖3d：多柔比星外滲II級，外滲后92天

潰瘍傷口通過二期愈合接近痊愈，殘留針尖樣潰瘍。見補充表格中的病例9。圖片由Carol DeRegis提供。

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編 輯|張秋雁

審 核|郭羽麗