撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

全世界范圍內，肥胖的發病率激增。《柳葉刀》2025 年 3 月發布的最新數據顯示，在 2021 年，全球有 21.1 億成年人和 4.93 億兒童和青少年受到超重或肥胖的影響，照此趨勢，到 2050 年，將有 60% 的成年人（約38億）以及 31% 的兒童和青少年（約7.5億）面臨超重和肥胖問題。 這些數據凸顯了立即采取行動以防止人類面臨的前所未有的超重和肥胖問題的必要性。

近年來，司美格魯肽、替爾泊肽等 GLP-1 類減肥藥的流行，為控制肥胖流行帶來了強大武器。而一項最新研究顯示，大腦神經元中的一個微小天線狀結構中有著一條此前未知的信號通路，其在控制食欲方面發揮著關鍵作用，從而為 抗肥胖治療開辟了新途徑。

2025 年 6 月 5 日，德克薩斯大學西南醫學中心張召團隊（尋禹、蔣怡翱為共同第一作者） 在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：GPR45 modulates GαS at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake 的研究論文。

該研究表明，G 蛋白偶聯受體（GPCR）GPR45在調控進食行為中發揮關鍵作用， GPR45 負責將關鍵信號分子 Gas 轉運正確的位置 —— 大腦神經元的初級纖毛（ primary cilia ）。 這一定位過程一旦失效，飽腹信號鏈條隨之中斷，會讓大腦誤認為身體處于饑餓狀態，觸發持續進食，最終導致肥胖。

神經元上的初級纖毛（primary cilia）這種天線狀結構在大腦的能量平衡調控中發揮著關鍵作用。在下丘腦室旁核（PVH），這些纖毛中存在黑皮質素-4受體（MC4R）和腺苷酸環化酶3（ADCY3），這兩種蛋白都與肥胖有關。

為了加快發現與能量平衡有關的基因，研究團隊對小鼠進行了隨機誘變的正向遺傳篩選，隨后進行了自動化連鎖分析（automatic meiotic mapping）。通過這種方法，研究團隊發現了多個與初級纖毛（primary cilia）相關的基因——初級纖毛是大多數神經元表面伸出的微小天線狀結構。

破壞纖毛功能的遺傳性疾病常常會導致肥胖。MC4R 及其下游信號傳導介質 ADCY3 均定位于神經元纖毛，它們在纖毛上的錯位會導致肥胖。然而，黑皮質素信號在纖毛內發揮作用的機制以及纖毛功能障礙如何導致肥胖，目前尚不清楚。

研究團隊在基因篩選中發現了兩個與肥胖相關的突變——expansive、extensive，它們是由孤兒G蛋白偶聯受體（GPCR）

Gpr45

Gpr45

進一步分析顯示，

Gpr45

Gpr45

Gpr45

研究團隊發現，GPR45 蛋白在培養細胞和 PVH 神經元中均僅定位于初級纖毛，其在纖毛中的定位由纖毛運輸的關鍵銜接蛋白 TULP3 所介導。

GPR45 的過表達導致刺激性 G 蛋白亞基 Gαs 在纖毛中積累，而該亞基在纖毛中的正常含量通常很低。相比之下，

Gpr45

在 PVH 中，大多數 MC4R 纖毛也顯示出 GPR45 的存在，而 GPR45 與 MC4R 的共表達增強了 Gαs 的轉位和纖毛內 cAMP 的生成。GPR45 和 ADCY3 可能在相同的信號通路中發揮作用以調控進食，因為在缺乏 ADCY3 的小鼠中，

Gpr45

expansive

extensive

GPR45 將 Gαs 轉運至初級纖毛以調控食物攝入

總的來說，該研究表明，GPR45 是一種關鍵的纖毛 GPCR，通過調 PVH 中的纖毛 Gαs 信號傳導來控制食物攝入。與典型的 GPCR 不同，GPR45 將 Gαs 轉運至纖毛，激活纖毛內的 ADCY3，從而產生 cAMP、抑制食欲。當 GPR45 功能缺失，就無法將 Gαs 轉運進纖毛，也就無法激活 ADCY3，飽腹信號鏈路中斷，讓大腦以為處于饑餓狀態，驅動持續進食。也就是說，GPR45 的定位功能而非信號轉導本身，是其調控食欲的關鍵。

鑒于人類 GPR45 蛋白與小鼠的同源蛋白的序列相似度很高，且 GPCR 具有很高的成藥性（FDA 批準上市的藥物中超過三分之一以GPCR為靶點，GLP-1 類減肥藥同樣屬于該類別），這項研究為開發新型抗肥胖療法提供了新思路和新靶點。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3989