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《心臟離子通道病和致心律失常性心肌病基因檢測評估中國專家共識》一文全解。

整理：Key

審核專家：洪葵教授

心臟離子通道病與致心律失常性心肌病病情復雜，患者猝死風險居高不下，一直是心血管領域關注的重點。目前，植入型心律轉復除顫器（ICD）被公認為預防此類疾病患者猝死最有效的干預手段。但部分患者由于未能在早期獲得準確的風險評估，從而錯失ICD植入治療的寶貴機會，最終不幸離世。

近期，第九屆中國心血管病精準醫(yī)學大會暨第三屆中國心肌病大會在山東青島香格里拉酒店隆重召開。來自南昌大學第二附屬醫(yī)院的洪葵教授圍繞《心臟離子通道病和致心律失常性心肌病基因檢測評估中國專家共識》[1]進行了專業(yè)解讀。本文將梳理大會要點內(nèi)容，以饕讀者。

圖1 洪葵教授在會上演講

致心律失常性心肌病的定義及演變

致心律失常性心肌?。ˋCM）是一組不能用缺血性心臟病、高血壓病、瓣膜性心臟病解釋的具有致心律失常特性的心肌疾病，以心室心肌被纖維脂肪組織進行性替代為病理特征（圖2）。臨床表現(xiàn)包括但不限于致心律失常性右/左心室心肌病、離子通道異常、淀粉樣變性和左心室心肌致密化不全。

圖2 ACM的定義演變

致心律失常性心肌病的分型

▌國際標準分型

ACM國際標準分型涵蓋三種表型。右室顯性表型為典型的致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）表型，病變主要局限于右心室，左室受累輕微或無異常；左室顯性表型即心律失常性左室心肌病（ALVC），以左室受累為主，右室受累輕微或無異常；雙心室表型亦稱致心律失常性雙室心肌病（ABVC），表現(xiàn)為左、右心室平行受累的雙心室病變。

▌阜外分型

阜外分型將致心律失常性心肌病分為4型。

1型患者右心室心外膜下彌漫性纖維脂肪替代，可累及左心室后壁，早年發(fā)病，常見室性心律失常等，心血管事件多發(fā)，多攜帶橋粒突變，可稱為“橋粒性心肌病”；

2型患者右心室局限性纖維脂肪浸潤，左心室脂肪少、間質(zhì)纖維化程度有限，但可擴展至左心室全層致左心室射血分數(shù)降低，多攜帶非橋粒突變；

3型患者雙心室受累，左心室纖維脂肪替代較 2型更嚴重，臨床表現(xiàn)為嚴重左心室功能障礙等，常進展至終末期心力衰竭，可攜帶橋?；蚍菢蛄Ｍ蛔?；

4型為典型左心室為主型 ACM，很少或無右心室受累，室性心律失常多見，常進展至終末期心力衰竭，患者無已知基因突變。

心臟離子通道病的分型及臨床管理策略

▌長QT綜合征（LQTS）

在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長、T波異常（頓挫或雙相），尖端扭轉型室性心動過速（TdP）是該疾病的典型心律失常。診斷前需要排除藥物或電解質(zhì)紊亂等繼發(fā)性病因引起的獲得性LQTS（ALQTS）。在未經(jīng)治療的無癥狀LQTS患者中，猝死的年發(fā)生率估計不足0.5%，而在有暈厥史的患者中，猝死的年發(fā)生率增加到5%左右。有關LQTS有3個主要亞型，其特點見圖3。

圖3 長QT綜合征基因分型

在LQTS的管理中，對于基于臨床病史、家族史、基線心電圖特征高度懷疑LQTS（Schwartz評分＞3.5）的患者，需進行KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1、CALM2、CALM3等證據(jù)明確基因的檢測；當先證者發(fā)現(xiàn)致病性變異后，應對其家系成員開展級聯(lián)篩查；對于有過藥物致TdP病史、年齡40歲以下且無藥物使用時QTc＞440ms（男性）和＞450ms（女性）的ALQTS患者，應行基因檢測；而對于有癥狀且β受體阻滯劑無效或不耐受的LQTS高危患者，則推薦在基因型指導下進行左側心臟交感神經(jīng)切除術（LCSD）和/或ICD強化治療。

▌短QT綜合征（SQTS）

SQTS是一種罕見的心臟離子通道病，以基礎心電圖上QT間期縮短及房性和室性心律失常風險增加為特征。臨床診斷SQTS時，先證者存在致病性（P）變異是關鍵支持證據(jù)，尤其在QTc雖短但不低于330-340ms的情況下；若患者表現(xiàn)出與Brugada綜合征（BrS）重疊的表型，可能涉及L型鈣通道和鈉通道相關基因變異。

圖4 短QT綜合征相關基因

一旦在先證者中發(fā)現(xiàn)明確致病性變異，需對家庭成員和近親進行該特定變異的級聯(lián)篩查。對于符合SQTS診斷標準的患者，建議檢測確定疾病相關基因（如KCNH2、KCNQ1），并在基因型指導下對患者進行危險分層和治療。

▌Brugada綜合征（Brs）

Brs是一種以心電圖右側胸前導聯(lián)ST段穹隆型抬高為特征的遺傳性心電疾病，呈常AD遺傳方式，目前已發(fā)現(xiàn)24個致病基因，其中SCN5A基因占比近30%，而其余基因的致病證據(jù)尚存在爭議或并不明確。

圖5 Brugada綜合征相關基因

具有自發(fā)1型Brugada波心電圖的先證者，若攜帶SCN5A基因明確致病性（P）或可能致病性（LP）變異，可證實BrS診斷，但不攜帶P變異并不排除BrS診斷；當BrS先證者發(fā)現(xiàn)P/LP的SCN5A基因變異時，應對家系成員進行級聯(lián)篩查；ICD是被證實的唯一可預防BrS患者發(fā)生猝死的方法，對于心臟驟停復蘇后或記錄到持續(xù)性室速的BrS患者，需進行ICD植入以實現(xiàn)猝死二級預防；僅存在SCN5A致病性基因變異而不具備其他危險因素時，不推薦預防性植入ICD。

▌兒茶酚胺敏感性室性心動過速（CPVT）

CPVT是一種以運動或情緒激動誘發(fā)的雙向性室速或PVT為特征，常伴有暈厥甚至猝死，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、QT間期正常的青少年。CPVT基因檢測結果具有臨床診斷意義，但是不影響先證者的治療，對先證者預后影響較小。

在CPVT的基因檢測策略中，對于滿足CPVT診斷標準（如診斷評分＞3.5分）的患者，推薦進行RYR2、CASQ2、CALM1-3、TRDN和TECRL等基因檢測；若患者CPVT表型陽性但上述基因檢測結果為陰性，可考慮開展KCNJ2、SCN5A、ANK2和PKP2等基因檢測；對于CPVT表型中等（即診斷評分＞2分但＜3.5分）的患者，可考慮進行RYR2、CASQ2、CALM1-3、TRDN和TECRL等基因檢測。

此外，在先證者明確致病性（P）變異后，推薦對該P變異進行家族特異性的級聯(lián)檢測。不過，目前尚無證據(jù)表明基因檢測結果可用于指導CPVT患者ICD的決策制訂。

圖6 CPVT相關基因

心肌病和致心律失常性心肌病的基因與臨床管理

▌擴張性心肌?。―CM）

DCM大多呈AD遺傳模式，少部分表現(xiàn)為X連鎖遺傳、AR遺傳和線粒體遺傳，目前已發(fā)現(xiàn)51個致病基因，其中19個具有高度證據(jù)，TTN變異最為常見，約占20%。

在擴張性心肌病基因檢測的危險分層和管理方面，AD遺傳的DCM外顯率與年齡呈正相關，影像學檢查和心電圖正常不能排除疾病晚發(fā)可能；伴左心室射血分數(shù)（LVEF）<45%或非持續(xù)性室速且攜帶PLN變異的DCM患者，應考慮ICD；攜帶LMNA基因變異的DCM患者，若滿足LVEF<45%、非持續(xù)性室速、男性中的2項或以上條件，應考慮ICD植入；攜帶FLNC變異的DCM患者，若LVEF<45%，應考慮ICD植入；具有起搏適應證且攜帶LMNA基因變異的DCM患者，應考慮植入具備起搏功能的ICD。

圖7 擴張型心肌病相關基因

▌肥厚型心肌病（HCM）

HCM遺傳方式主要為AD遺傳，偶見AR遺傳，其致病基因以肌小節(jié)蛋白的基因為主，如MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1，約60%的家族性和30%的散發(fā)性HCM患者可檢測到上述基因的致病性（P）變異。

在肥厚型心肌病基因檢測的危險分層和管理中，由于基因變異對HCM患者危險分層的意義尚不明確，基因檢測結果本身不作為ICD決策的依據(jù)；但攜帶肌小節(jié)基因P/可能致病性（LP）變異的患者發(fā)生惡性心律失常事件的風險較肌小節(jié)基因變異陰性患者升高至少2倍，若攜帶>2個P變異，無論來源于同一基因還是不同基因，臨床表型均更重，猝死風險升高，因此推薦對攜帶肌小節(jié)基因P/LP變異患者加強隨訪，尤其是攜帶>2個P/LP變異的患者，需結合基于臨床表型的危險分層來確定是否植入ICD；而對于非猝死高危相關基因變異陽性的HCM患者，則不推薦植入ICD。

圖8 肥厚型心肌病相關基因

▌致心律失常性心肌?。ˋCM）

致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為隱性遺傳，致病基因主要涉及編碼橋粒蛋白及部分非橋粒蛋白基因，F(xiàn)LNC為累及左心室ACM的明確致病基因，我國指南推薦ARVC患者基因檢測包含PKP2、DSP等6個關鍵基因。

在危險分層與管理上，攜帶TMEM43基因p.S358L變異的成年男性和30歲以上女性、攜帶PLN基因p.R14del變異且LVEF<45%或有室速者、攜帶LMNA基因P/LP變異且合并≥2/3項危險因素（LVEF<45%、非持續(xù)室速、男性）者，以及攜帶FLNC基因P/LP變異且LVEF<45%者，可考慮植入ICD行一級預防；攜帶LMNA基因P/LP變異且有起搏適應證者，推薦植入帶除顫功能的起搏器。

圖9 致心律失常性心肌病相關基因

遺傳咨詢是診療關鍵一環(huán)

最后，洪葵教授提及在心臟離子通道病與致心律失常性心肌病的遺傳咨詢中，檢測前咨詢建議對所有患者家系開展，涵蓋基因檢測風險與獲益、檢測選項說明及知情同意流程，同時需采集至少3代家族史信息；若先證者檢出致病性/可能致病變異，推薦直系親屬進行級聯(lián)遺傳學篩查。

檢測后咨詢應采用多學科合作模式（醫(yī)學遺傳科與?？漆t(yī)師聯(lián)合），基于檢測結果向患者提供臨床干預決策，對無臨床表型但攜帶致病/可能致病變異者建議定期臨床篩查；心臟器械植入決策需由專科醫(yī)師與醫(yī)學遺傳醫(yī)師協(xié)同，依據(jù)患者心臟表型與基因檢測結果綜合評估后確定。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會,中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會. 心臟離子通道病和致心律失常性心肌病基因檢測評估中國專家共識[J]. 中華心律失常學雜志,2024,28(01)：23-42.

專家簡介

洪葵 教授

留日醫(yī)學博士，留美博士后/助理教授，現(xiàn)任南昌大學二級教授，主任醫(yī)師，博士生/博士后導師，心血管內(nèi)科首席專家/醫(yī)學遺傳科特聘主任，分子醫(yī)學江西省重點實驗室主任，國家高通量基因測序平臺負責人。國家級人才，中華醫(yī)學會心血管病分會委員，中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會常委兼基礎學組組長，中國醫(yī)師協(xié)會醫(yī)學遺傳醫(yī)師分會第三屆委員會常務委員，江西省醫(yī)學會常務理事，江西省醫(yī)學會心血管病分會副主任委員，江西省心電生理和起搏分會主任委員。第一負責人獲得國家基金重點課題2項，獲江西省自然科學一等獎2項，江西省科技進步獎一等獎。

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責任編輯：銀子

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