紫杉類抗腫瘤藥物作為化療領(lǐng)域的明星藥物,以其顯著的生物學(xué)活性、獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制廣泛應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌和頭頸癌等多種實(shí)體瘤的治療。
目前上市的紫杉類抗腫瘤藥物包括經(jīng)典的紫杉醇和改良后的多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)以及新興的紫杉醇聚合物膠束。
本文總結(jié)了紫杉類抗腫瘤藥物的用法(禁忌癥、適應(yīng)癥、預(yù)處理、配置要求、輸注要求、給藥順序)、注意事項(特殊人群用藥建議、與西藥及中藥相互作用)、不良反應(yīng)等[2],旨在和大家一同學(xué)習(xí)進(jìn)步。
一、藥物簡介
1、紫杉醇
紫杉醇是從紅豆杉樹皮中提取的天然新型抗腫瘤藥物,它通過促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制解聚,使細(xì)胞周期停滯于G2/M期,阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制使癌細(xì)胞無法繼續(xù)分裂而死亡。紫杉醇難溶于水,需采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇助溶,聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)降解時釋放組胺,可導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[3]。
2、多西他賽
紫杉醇天然提取含量非常低,多西他賽是在紫杉醇的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改造合成的第二代紫杉類抗腫瘤藥物,作用機(jī)制和紫杉醇相同,與微管蛋白的親和力更強(qiáng),抗腫瘤活性更高[4]。
3、紫杉醇脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是由磷脂、膽固醇等材料構(gòu)成的類似于細(xì)胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu), 紫杉醇包被在其中能夠提高水溶性而無需添加聚氧乙烯蓖麻油。紫杉醇脂質(zhì)體療效與紫杉醇相當(dāng), 但不良反應(yīng)有所降低[5]。
4、紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)
紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)是將人血白蛋白與紫杉醇通過高壓振動技術(shù)制成的納米微粒凍干粉針,以白蛋白作為載體,能夠利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60、細(xì)胞膜穴樣內(nèi)凹以及富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白,促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞, 提高靶向作用。與傳統(tǒng)注射劑或多西紫杉醇相比,紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)不僅提高了耐受劑量、去除了過敏反應(yīng), 同時還使治療效果得到明顯改善, 是國際公認(rèn)的紫杉醇最先進(jìn)的制劑[5]。
5、紫杉醇聚合物膠束
紫杉醇聚合物膠束為聚乙丙交酯包裹紫杉醇形成的膠束,不含有聚氧乙烯蓖麻油。聚乙二醇作為聚合物膠束的外殼,,能夠避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬, 延長體內(nèi)循環(huán)時間[5]。
表1 紫杉類藥物不同制劑的基本信息及藥學(xué)特性
二、藥物用法
1、禁忌癥
表2 紫杉類抗腫瘤藥物的禁忌癥
2、適應(yīng)癥
表3 紫杉類抗腫瘤藥物的適應(yīng)癥及用法用量
3、預(yù)處理
表4 紫杉類抗腫瘤藥物預(yù)處理
4、配置要求
表5 紫杉類抗腫瘤藥物配置要求
5、輸注要求
表6 紫杉類抗腫瘤藥物的輸注要求
6、給藥順序
表7 紫杉類抗腫瘤藥物聯(lián)合其他抗腫瘤藥物的給藥順序
三、注意事項
1、特殊人群紫杉類抗腫瘤藥物用藥建議
表8 特殊人群紫杉類抗腫瘤藥物的用藥建議
2、藥物相互作用
2.1紫杉類抗腫瘤藥物與西藥的相互作用
表 9 紫杉醇抗腫瘤藥物與西藥的相互作用
2.2紫杉類抗腫瘤藥物與中藥的相互作用
臨床使用紫杉醇135~175 mg/m2靜脈化療期間給予復(fù)方苦參注射液治療,部分患者出現(xiàn)骨髓抑制加重、Ⅱ度甚至Ⅲ度神經(jīng)毒性發(fā)生率增加[2]。
2.3預(yù)處理方案中所含藥物與其他藥物的相互作用
表10 預(yù)處理方案中所含藥物與其他藥物的相關(guān)作用
四、不良反應(yīng)
紫杉類抗腫瘤藥物有效成分相似,不良反應(yīng)大致相同,主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)痛、心血管毒性、肝腎毒性和消化道反應(yīng)等,需要對其進(jìn)行監(jiān)測,。
1、過敏反應(yīng)
1.1過敏反應(yīng)的機(jī)制及臨床表現(xiàn)
接受紫杉醇治療的患者易出現(xiàn)Ⅰ型超敏反應(yīng),發(fā)生率高達(dá)30%~41%,其中嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生率為2%~5%,多在用藥后2~3min,幾乎全部發(fā)生在輸注的最初10min,大多數(shù)發(fā)生在第1次或第2次輸注后。
一般表現(xiàn)為皮疹、皮膚潮紅、蕁麻疹等,嚴(yán)重時可表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、低血壓、心動過速等。此外,也可能有血管腫痛、胸部和四肢疼痛等其他癥狀。多西他賽過敏反應(yīng)發(fā)生率低于紫杉醇注射液。紫杉醇脂質(zhì)體、注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)因劑型改進(jìn)發(fā)生過敏反應(yīng)相對較少。
1.2過敏反應(yīng)的處理
首先詢問并評估患者過敏史,向患者說明紫杉類藥物輸注后可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)及對策,配合醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行預(yù)處理和藥品輸注。預(yù)處理不能完全消除過敏反應(yīng),藥物輸注期間仍需密切觀察。
若用藥后出現(xiàn)過敏反應(yīng),需對其進(jìn)行級別的評估和分層處理:若出現(xiàn)潮紅、皮疹等輕微癥狀,可以不停止治療,僅需對癥處理;若出現(xiàn)呼吸困難、低血壓、血管神經(jīng)性水腫和全身蕁麻疹為特征的嚴(yán)重過敏性反應(yīng),需要立即停止輸注,并積極地進(jìn)行對癥治療。
輕中度過敏反應(yīng)患者情況穩(wěn)定后,可嘗試再次緩慢輸注藥物,若再次發(fā)生過敏反應(yīng),建議使用同類別的其他藥物或不同類別的藥物替代;重度過敏患者則不再建議使用原藥物,生命體征平穩(wěn)24h后,可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用同類別的其他藥物或不同類別的藥物。其中紫杉醇或多西他賽可考慮使用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)替代。
2、血液學(xué)毒性
血液學(xué)毒性是紫杉類藥物主要的劑量限制性毒性,包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少,其發(fā)生風(fēng)險與藥物種類、劑量和輸注時間相關(guān)。
中性粒細(xì)胞減少癥指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<2.0×109 /L,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱是最主要的臨床并發(fā)癥。多西他賽的血液毒性發(fā)生風(fēng)險和嚴(yán)重程度相對較高。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)與普通紫杉醇的血液毒性發(fā)生情況相似,等劑量的紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)相較于普通紫杉醇,4級中性粒細(xì)胞減少癥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。
貧血常見主訴有暈厥、活動后呼吸困難、頭痛、眩暈、胸痛、工作和日常活動乏力,明顯的皮膚、黏膜蒼白,以及女性患者月經(jīng)異常,還可能有黃疸的癥狀表現(xiàn)。腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會隨著化療周期增多而升高和加重。紫杉類藥物治療期間腫瘤相關(guān)性貧血事件較為常見,但多數(shù)為1/2級。
腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用,導(dǎo)致外周血中血小板計數(shù)低100×109 /L。紫杉類藥物單藥引起的血小板減少較為常見,但3/4級較為少見。
3、神經(jīng)毒性
神經(jīng)毒性是紫杉類藥物的常見不良反應(yīng),發(fā)生率高達(dá)70%~80%,臨床表現(xiàn)為手和/或腳的感覺異常、麻木或神經(jīng)性疼痛,呈累積及劑量依賴性特點(diǎn),通常隨著劑量的增加和治療時間的延長而加重。與紫杉醇相比,多西他賽所致周圍神經(jīng)病變(CIPN)臨床發(fā)生率較低,癥狀較輕。有meta分析顯示紫杉醇脂質(zhì)體治療乳腺癌較紫杉醇神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率低。紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)的CIPN發(fā)生率略高于紫杉醇。周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防可使用冷凍療法(冰手套或襪子等)或加壓手套等方式,治療可采用度洛西汀等抗抑郁藥。
4、肌肉關(guān)節(jié)痛
紫杉烷急性疼痛綜合征(TAPS)臨床較為常見,其特征是在紫杉類藥物化療后1~3d發(fā)生并持續(xù) 5~7d的關(guān)節(jié)痛和肌痛。TAPS發(fā)生率在2.8%~72%,多西他賽的TAPS比紫杉醇或紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)更為常見,且TAPS在乳腺癌患者中可能比非乳腺癌患者更常見。阿片類藥物、對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥可用于治療TAPS,但效果并不顯著。
5、肝腎毒性
紫杉類藥物大部分通過肝臟代謝和膽汁排泄進(jìn)行清除,可見肝功能指標(biāo)如膽紅素和氨基轉(zhuǎn)移酶的升高,但肝損傷較少發(fā)生。紫杉類藥物腎臟代謝占比較少,對于輕中度腎功能異常無需調(diào)整紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)和紫杉醇聚合物膠束的初始劑量。
6、消化道反應(yīng)
紫杉類藥物為低度致吐風(fēng)險,嘔吐發(fā)生率為10%~30%,但是聯(lián)合用藥時,致吐風(fēng)險等級由組合中風(fēng)險最高的藥物決定。
7、其他不良反應(yīng)
其他不良反應(yīng)包括乏力、頭痛、脫發(fā)等,一般無明確處置推薦。紫杉類藥物靜脈給藥還可引起注射部位反應(yīng),包括靜脈和局部炎癥、藥物滲出等。
參考文獻(xiàn)
[1] 紫杉醇類抗腫瘤藥物藥品說明書.
[2] 國家癌癥中心,中國藥師協(xié)會腫瘤專科藥師分會.紫杉類抗腫瘤藥物藥學(xué)服務(wù)中國專家共識[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2022,22(12):1409-1427.
[3] 陳坤成,馮思良,劉克良.紫杉烷類抗腫瘤藥物臨床研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2013,40(3):271-276.
[4] 李蘇,徐兵河.乳腺癌治療中紫杉類藥物的選擇——從藥學(xué)機(jī)制到臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2021,26(11):1046-1051.
[5] 徐佳茗,夏學(xué)軍,劉玉玲. 紫杉醇新型制劑及臨床研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用藥物與臨床, 2016, 19 (04): 510-517.
聲明: 本文 旨在促進(jìn)醫(yī)藥學(xué)術(shù)的溝通和交流,僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參閱,梅斯醫(yī)學(xué) 不對任何藥品和/或適應(yīng)癥作推薦。 文中 涉及的藥品信息僅供參考,不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo),也不應(yīng)被視為診療建議。若您想了解具體疾病診療信息,請遵從醫(yī)院醫(yī)生的意見或指導(dǎo)。
文章來源:梅斯腫瘤新前沿
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